奥拉帕尼/奥拉帕利和口服环磷酰胺的安全性和活性

　　背景：　　

　　我们进行了一项一期研究，以评估奥拉帕尼（奥拉帕利）片和口服环磷酰胺的安全性和活性。　　

　　方法：　　

　　患者有转移性乳腺癌(BC)或复发性高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)，表现状态0-2，既往治疗≤3行。一旦确定最大耐受剂量(MTD)，患者采用剂量递增策略与队列扩大治疗。1级剂量(DL1):奥拉帕尼（奥拉帕利）300mgbid，环磷酰胺50mg，第1、3、5天，每周。DL2:奥拉帕尼（奥拉帕利）300mgbid，环磷酰胺50mg，1-5天，每周。　　

　　结果：　

　　32例患者中，23例为HGSOC(种系BRCA突变[gBRCAm]70%)，9例为BC(gBRCAm67%)。4例在DL1治疗，28例在DL2治疗。血液不良事件(AEs)最常见:3/4级AEs:淋巴细胞减少75%，贫血31%，中性粒细胞减少37%，血小板减少47%。两次因血液学不良事件而永久停止治疗。在BC中，没有客观的反应报告。所有HGSOC和gBRCAm亚群的未确认客观反应分别为48%和64%。CA125反应为70%(所有HGSOC)和92%(gBRCAm)。　　

　　结论：　　

　　在HGSOC和BC中，奥拉帕尼（奥拉帕利）300mgbid和环磷酰胺50mg每周1~5天可耐受和有效，特别是在gBRCAm中，值得进一步研究。　　

　　奥拉帕尼（奥拉帕利）是一种世界一流的强效口服多聚(adp-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂。单药治疗研究已证明转移性乳腺癌1-5和生殖系BRCA突变(gBRCAm)患者复发性卵巢癌的毒性和活性可接受。低度恶心、呕吐、疲劳和贫血是最常见的不良事件(AEs)。gBRCAm乳腺癌和卵巢癌患者队列的有效率分别为0-60%和26-41%。　　

　　奥拉帕尼（奥拉帕利）抑制碱基切除DNA修复会加剧铂化疗引起的DNA损伤和细胞毒性，导致基因组不稳定性和肿瘤细胞死亡增加。89的确，奥拉帕尼（奥拉帕利）和铂化疗的结合的研究其次是维护奥拉帕尼（奥拉帕利）报道高响应率和延长无进展生存(PFS)10gBRCAm复发性卵巢癌但显著增加myelotoxicity要求减少剂量卡铂和奥拉帕尼（奥拉帕利）的安全管理，不推荐，这样的组合。在转移性三阴性乳腺癌中也有类似的发现，尽管使用粒细胞集落刺激因子进行二级预防，奥拉帕尼（奥拉帕利）联合紫杉醇仍导致高中性粒细胞减少率　

　　环磷酰胺是一种双功能烷基化剂，在晚期乳腺癌和卵巢癌中具有适度的单药治疗活性。环磷酰胺通过形成复杂的链间交联损伤DNA，可增强PARP抑制剂的活性，导致更大的细胞毒性。17项临床前研究也提供了一些证据，支持烷基化化疗和PARP抑制剂联合治疗，特别是那些能有效捕获PARP-dna复合物的治疗。甲基苯丙胺口服低剂量、长时间连续用药，且对骨髓抑制率低耐受性良好。因此，从理论上讲，metronomiccyclophosphamide可以与PARP抑制剂联合使用，没有相关的显著毒性和增加细胞毒性。　　

　　然而，在一项随机2期试验中，veliparib和metronomic口服环磷酰胺联合治疗严重预处理的卵巢癌患者，与环磷酰胺单药治疗相比，未能显示出缓解率或PFS的改善。然而，与奥拉帕尼（奥拉帕利）相比，Veliparib对PARP的捕集效率较低，本次试验使用了潜在的亚治疗剂量的Veliparib60mg/天，而推荐的单药治疗剂量为300-400mg/天两次，以实现连续50mg/天的环磷酰胺剂量。　　

　　我们在转移性gBRCAm乳腺癌、复发性gBRCAm高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)、非brca三阴性乳腺癌和非brcaHGSOC患者中进行了一项SOLACE试验、奥拉帕尼（奥拉帕利）片和节律口服环磷酰胺的一期研究。SOLACE试验的目的是确定联合用药的安全性、耐受性、最大耐受剂量(MTD)和初步疗效。与之前的velipari-环磷酰胺研究不同，我们的试验采用了维持奥拉帕尼（奥拉帕利）片推荐单药剂量的策略，同时使用剂量递增设计，逐步增加口服环磷酰胺的节律给药剂量。奥拉帕尼（奥拉帕利）在老挝可以买到吗？详情请扫码咨询：