不同的卵巢癌细胞系对奥拉帕尼/利普卓表现出不同的敏感性

　　本研究报道，联合抑制PI3K和PARP可以有效地抑制一批PIK3CA突变的卵巢癌细胞的增殖、存活、迁移和侵袭。与先前的研究一致的临床前研究乳腺癌和前列腺癌，我们还发现抑制PI3K信号的BKM120伴随着增加大量的双链断裂标志γ-H2AX和减少大量的同源重组修复蛋白质RAD51PIK3CA基因突变卵巢癌的成熟的细胞模型。我们的数据显示，BKM120抑制PI3K可能会使这些卵巢癌细胞在HR修复方面更加缺乏，从而更加依赖依赖PARP的单链DNA修复机制。

　　

　　先前的研究表明，PTEN的缺失不仅会激活PI3K通路，还会导致DNADSBs的积累，从而与PARP抑制产生合成致死作用。有趣的是，在本研究中检测的两种pten缺陷卵巢癌细胞系对PARP抑制剂奥拉帕尼（利普卓）表现出不同的敏感性。　　

　　事实上，除了PTEN的突变损失，IGROV1细胞也承受BRCA1、BRCA2和ARID1A的突变。值得注意的是，缺乏这些基因产物(PTEN、BRCA1BRCA2和ARID1A)已被证明使癌细胞对PARP抑制，并可能在这种情况下，集体为上级的敏感性IGROV1细胞结合使用时奥拉帕尼（利普卓）PI3K抑制剂。相反，尽管存在PTEN的突变丢失，但EFO27细胞对奥拉帕尼（利普卓）抑制PARP或BKM120抑制PI3K均无反应，无论是单药还是联合用药，这表明该细胞系中额外的基因改变可能会调节它们各自的药物反应。　　

　　S6RP的磷酸化已被证明通过调节DNA损伤反应和HR修复过程，在brca1缺陷的乳腺癌中赋予PARP抑制剂耐药性。在目前的研究中，我们发现PI3K抑制剂BKM120单药或联合奥拉帕尼（利普卓）在体外卵巢癌细胞模型(SKOV3、IGROV1、HEYA8)中几乎完全消除了p-S6RP信号，对药物治疗反应良好。与此相一致的是，联合治疗后SKOV3卵巢癌腹腔播散模型中也观察到p-S6RP信号的强烈抑制。但值得注意的是，奥拉帕尼（利普卓）联合BKM120虽然确实导致pS6RP信号明显降低，但剩余的信号仍可能导致EFO27细胞对联合治疗产生耐药性。　　

　　最近有研究表明，在乳腺癌和前列腺癌中，PI3K抑制后伴随的BRCA1/2下调足以诱导HR缺乏，使癌细胞对PARP抑制变得敏感。在目前的研究中，我们发现BKM120抑制PI3K与PARP抑制协同作用，消除PIK3CA突变的卵巢癌细胞(SKOV3、HEYA8和IGROV1)的生长和生存。在体外检测中，以及在SKOV3细胞的体内模型中。有趣的是，三种对联合治疗反应良好的卵巢癌细胞模型也同时显示出BRCA1/2表达减少，这与之前建立的BRCA缺乏和PARP抑制之间的合成致死相互作用相一致。　　

　　的确，在不同的卵巢癌细胞中，阻断PI3K诱导的HR损伤程度可能不同；同时，双PARP和PI3K抑制的敏感性可能取决于同时伴有BRCA1/2下调的程度，从而进一步损害DNA损伤反应/HR修复过程。总的来说，我们的数据表明，联合使用PI3K和PARP抑制剂是治疗PIK3CA突变卵巢癌的一种有前途的治疗方法。同时降低BRCA1/2表达可预测联合治疗对卵巢癌细胞的有效应答。详情请扫码咨询：