如何增强乐伐替尼/仑伐替尼的活性

　　在转移性肾细胞癌（RCC）的II期临床研究中，与依维莫司单药治疗相比，多受体酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼（仑伐替尼）加上雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物靶点依维莫司的组合显着改善了临床疗效。我们研究了临床前RCC模型中联合治疗的抗肿瘤活性的潜在机制。在三个人RCC中，乐伐替尼联合依维莫司均显示出比单一疗法更大的抗肿瘤活性异种移植小鼠模型。特别是，这种组合导致A-498和Caki-1模型的肿瘤消退。

　　在A-498模型中，依维莫司显示抗增殖活性，而乐伐替尼显示抗血管生成作用。在Caki-1异种移植物中，乐伐替尼加依维莫司的组合增强了抗血管生成活性，其中成纤维细胞生长因子（FGF）驱动的血管生成可能有助于肿瘤生长。该组合在血管内皮生长因子（VEGF）激活后主要表现出加和活性，在细胞增殖和管形成实验中以及在强烈抑制mTOR的情况下，对FGF激活内皮细胞具有协同活性。与每种单一疗法相比，在带有人胰腺KP-1过表达VEGF或FGF异种移植物的小鼠中，也观察到该组合的抗肿瘤活性增强。我们的结果表明，乐伐替尼加依维莫司同时靶向肿瘤细胞生长和血管生成可增强抗肿瘤活性。该组合对VEGF和FGF信号通路的抑制作用增强，在人RCC异种移植模型中具有优越的抗血管生成活性。

　　乐伐替尼是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制VEGFR1-3，FGFR1-4，血小板源性生长因子受体α，RET和KIT。2015年，乐伐替尼在美国，欧盟和日本获准用于治疗进行性，局部复发或转移性，放射性碘难治性分化型甲状腺癌或不可切除的甲状腺癌。乐伐替尼阻断VEGF和FGF驱动的血管生成，KIT依赖性血管生成，RET融合/ Ret突变体肿瘤发生和VEGFR3相关淋巴管生成。

　　肾细胞癌是常见的肾癌，在诊断时约有30％的患者患有转移性疾病。在透明细胞RCC，RCC的最突出的亚型，所述VHL肿瘤抑制蛋白经常失活，导致HIF的活化和促血管生成因子VEGF的上调结果。由于RCC，护理标准一线治疗患有晚期或mRCC的包括VEGF或VEGFR靶向抗血管生成治疗剂的这种特性。此外，mTOR途径在RCC中也被激活。在临床前模型中，依维莫司，mTOR抑制剂治疗，不得不通过细胞周期停滞和细胞凋亡增加直接的抗肿瘤作用，以及抗血管生成活性。依维莫司获得批准，已被用作第二线治疗的晚期RCC的治疗。

　　研究表明，该组合物既抑制血管生成又发挥直接的抗肿瘤作用，导致肿瘤异种移植消退。此外，我们的数据显示，乐伐替尼联合依维莫司联合在内皮细胞中同时靶向VEGFR / FGFR和下游mTOR通路，可有效增强单个药物的抗血管生成表型。

　　在三种人RCC异种移植小鼠模型中，乐伐替尼加依维莫司的组合比任何一种单一疗法均具有更大的抗肿瘤活性。此外，乐伐替尼加上依维莫司治疗导致三种模型中的两种发生肿瘤消退。

　　总之，我们为临床前RCC模型中乐伐替尼加依维莫司组合的抗肿瘤活性提出了合理的生物学依据。我们假设这种联合治疗的活性增强是由于两种化合物的以下活性：（i）乐伐替尼和依维莫司可加成或协同抑制FGF-以及VEGF诱导的血管生成;（ii）乐伐替尼具有有效的抗血管生成活性，而依维莫司则具有直接的抗肿瘤作用;（iii）乐伐替尼和依维莫司协同抑制FGF驱动的肿瘤生长。微信扫描下方二维码了解更多：