乐伐替尼/仑伐替尼在肝癌患者中的2期研究

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是血管内皮生长因子受体1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，血小板源性生长因子受体α，RET和KIT的口服抑制剂。该2期单臂，开放标签的多中心研究评估了乐伐替尼在晚期肝细胞癌（HCC）中的作用。

　　经组织学/临床确认为晚期肝癌的患者，不符合手术切除或局部治疗的条件，在28天的周期内接受乐伐替尼的剂量为12 mg，每天一次（QD）。

　　结果：在2010年7月至2011年6月之间，在日本和韩国各地的46例患者接受了乐伐替尼。由独立放射学检查确定的中位TTP为7.4个月。17名患者（37％）有部分缓解，19名患者（41％）病情稳定（ORR：37％; DCR：78％）。OS中位数为18.7个月（95％CI：12.7-25.1）。常见的任何等级的不良事件（AE）为高血压（76％），掌-红斑感觉异常综合征（65％），食欲下降（61％）和蛋白尿（61％）。因不良事件引起的剂量减少和停药分别发生在34（74％）和10例患者（22％）中。早期（<30天）停药或减少剂量的患者的中位数体重低于未停药或减少剂量的患者。

　　结论：乐伐替尼12 mg QD在晚期HCC患者中显示出临床活性和可接受的毒性特征，但对于体重较轻的患者，必须尽早调整剂量。乐伐替尼在肝癌中的进一步发展应考虑根据体重调整剂量。

　　在肝细胞癌（HCC），其占原发性肝癌[85-90％]，血管内皮生长因子（VEGF）水平已与血管生成活性，肿瘤进展和预后不良相关表达增加。

　　索拉非尼是目前已经证明，在治疗晚期肝癌中有生存获益的靶向药物。然而，中位总体存活（OS）和疾病进展时间（TTP）仅1〜4个月，分别与频繁的剂量减少或停药由于不良事件，包括严重的皮肤毒性。因此，对于晚期HCC患者仍然没有更好的治疗选择的需求。迄今为止，包括舒尼替尼，brivanib和linifanib在内的几种药物的3期试验未能证明对晚期HCC有益处。

　　乐伐替尼是VEGF受体1–3，成纤维细胞生长因子（FGF）受体1-4，血小板衍生生长因子（PDGF）受体α以及KIT和RET原癌基因的口服，多酪氨酸激酶受体抑制剂，已被批准用于放射性碘难治性分化型甲状腺癌，其剂量为28天，每天一次（QD）24 mg。但是，对于肝癌治疗药物的临床开发，建议重新评估任何研究药物的起始剂量。乐伐替尼在HCC的1期研究中，HCC和Child Pugh（CP）A级肝功能患者的耐受剂量为12 mg QD 。该剂量还显示出与在实体瘤中被确定为最大耐受剂量的25 mg QD剂量相当的血谷浓度，具有肿瘤萎缩的初步证据。

　　乐伐替尼治疗的中位时间和平均时间分别为7.3和9.0个月。所有46位患者均经历了至少一次AE。常见的任何等级AE是高血压（76％），掌-红斑感觉异常综合征（PPES; 65％），食欲下降（61％）和蛋白尿（61％）。严重的AEs（SAEs）的发生率为48％，常报告的SAE是肝性脑病（11％）。没有报道与治疗有关的死亡。两名患者在接受最后剂量的乐伐替尼后30天内死亡-一名因肺炎，另一名因肝肿瘤破裂。

　　AE通常可以通过调整剂量来控制。34例患者（74％）因AE而导致乐伐替尼剂量减少。十名患者（22％）由于毒性而终止研究治疗。导致研究药物退出的常报道的AE是蛋白尿（11％）。22例患者（48％）经历了AE，导致在开始使用乐伐替尼后30天内停用或减少剂量。在需要和不需要早期停药或降低剂量的患者之间的基线特征差异的探索性分析中，确定了体重是潜在的区分因素。经历了早期停药或减量的患者（54.1 kg）的中位体重比未经历停药或减少的患者（67.6 kg）更低。有和无剂量调整的患者在第15天第1天（C1D15）的中值C谷值分别为62.4和33.9 ng / mL。微信扫描下方二维码了解更多：