卡马替尼对EGFR突变的MET失调的作用

　　在Ib期阶段，根据人类安全性，PK和临床前PK功效数据，将患者纳入六个剂量组之一，以口服胶囊或片剂的形式接受INC280（卡马替尼）。开发了薄膜包衣的Tab制剂可改善患者的便利性，从而改善依从性。 Tab配方比Cap配方具有更高的曝光率；计算出Tab剂量以达到与INC280上限相当的暴露率。贝叶斯逻辑回归模型（BLRM）指导联合治疗的剂量递增，以监测患者的安全性。从队列5的开始发生了从INC280上限到Tab的切换。

　　I期单药试验已确定布帕西布的MTD和RP2D为100 mg /天。其他主要纳入标准包括东部合作肿瘤小组表现状态≤2。经组织学确认的胶质母细胞瘤，不论IDH状况如何，根据神经肿瘤反应评估（RANO）标准，经放射学证实复发，≤2先前的全身疗法；允许事先采用血管内皮生长因子指导治疗。关键排除标准包括妊娠，使用MET抑制剂或HGF靶向治疗的既往/当前治疗，PI3K抑制剂的既往/当前治疗，雷帕霉素（mTOR）抑制剂的哺乳动物靶向治疗，活动性心脏病或其他心脏异常，胃肠道疾病或可能显着降低的功能障碍改变药物吸收和心理障碍史。

　　在Ib阶段对方案进行了修改，以允许在剂量递增期间进行局部预筛查；引入PTEN IHC的H评分<10阈值以与中央实验室基于医学文献当前使用的阈值一致。II期的所有患者均在28天的周期内接受了INC280单药治疗。根据研究者的判断，或通过撤消患者的同意，继续治疗直至出现不可接受的毒性，疾病进展或中止治疗。允许调整剂量以管理与治疗有关的毒性。在研究的第二阶段，还对方案进行了修订，其中引入了INC280单药治疗组，以研究MET改变（扩增的GCN> 5，融合或突变）的胶质母细胞瘤患者的单药INC280。修改了纳入标准，添加了“通过FISH扩增MET（融合转录本或MET突变体，可能在与申办者讨论后才有资格）”。

　　Ib期的主要目标是建立MTD并为INC280和布帕里西的组合确定RP2D。 II期临床试验的主要目的是评估INC280单独使用或与布帕里西联合使用的临床疗效和安全性。对于外科手术手臂，目的是确定INC280和布帕里西布组合的PK/PD特性。未进行此分析，因为根据Ib期的PK结果，II期部分仅限于MET扩增的胶质母细胞瘤中的INC280单药治疗。

　　使用RANO工作组针对高级别神经胶质瘤的反应标准评估肿瘤的反应和进展。对放射学评估进行了集中审查。磁共振成像和临床表现在基线进行评估，并在研究期间每隔8周重复一次，直到疾病进展，开始另一种抗肿瘤治疗或死亡为止。每次访视时，根据AE通用术语标准版本4.03记录所有不良事件并进行分级。在最后一剂研究治疗药物后，AE监测至少持续了30天。在预定的日期进行了全面的身体检查和生命体征评估。当发生剂量限制毒性时，研究治疗被中断，并且根据预先指定的标准管理毒性。收集血样用于INC280和布帕利布PK分析。现在如果您有需要卡马替尼，更多详情可咨询下方微信。