瑞弗兰/艾曲波帕能改善造血功能吗

　　严重再生障碍性贫血的标志是对骨髓的自身免疫攻击，导致造血干细胞和祖细胞不足。我们在难治性再生障碍性贫血患者中给予了艾曲波帕（瑞弗兰）（一种合成的小分子血小板生成素激动剂），以确定c-MPL受体的药理刺激是否可以改善造血功能。我们观察到在12周时有25位患者中有11位在血小板，红系和中性粒细胞谱系中有临床显着反应，在12周时，继续接受艾曲波帕治疗的患者骨髓细胞和三系造血功能恢复正常。

　　这些发现表明，艾曲波帕在原始造血细胞水平上刺激造血作用，与以前的实验室研究结果一致。先前关于再生障碍性贫血中细胞因子的研究并未显示出益处，这可能是因为造血干细胞和祖细胞不具有促红细胞生成素或G-CSF的受体。

　　再生障碍性贫血患者的血小板生成素水平明显升高，而免疫性血小板减少性紫癜患者的血小板生成素水平则处于正常范围的高端。艾曲波帕不能与血小板生成素竞争与c-MPL的结合，因为它结合在c-MPL配体结合袋外部的跨膜区域，并激活通过JAK-STAT（Janus相关的激酶-信号转导子）和转录激活剂）和MAPK（促分裂原激活的蛋白激酶）途径。尽管血小板生成素水平升高，但艾曲波帕可能通过非竞争性激活c-MPL刺激造血功能，并且可能以不同于血小板生成素的方式激活信号传导。

　　本研究中所有接受艾曲波帕的25名患者在入组时均依赖于血小板输注。在9例患者中，用艾曲波帕治疗消除了对血小板输注的需要。这些患者的血小板计数增加持续了数月之久，而免疫性血小板减少性紫癜患者对艾曲波帕的反应更加迅速，治疗开始后2周内血小板计数增加。与药物对成熟巨核细胞的更快作用相比，再生障碍性贫血中延迟反应的动力学可能反映了造血干细胞和祖细胞固有的缓慢循环。

　　我们研究中在12周内没有反应的患者可能对长期使用艾曲波帕有反应，因为参加扩展研究的12周时有反应的患者有更多的谱系反应并且计数显着提高。继续治疗。预测这一反应的唯一患者或实验室特征是基线网织红细胞和未成熟血小板计数的降低程度不那么严重，这可能反映了残留的干细胞可能对艾曲波帕有反应。

　　c-MPL刺激可能会促进克隆发展为骨髓增生异常或白血病。总体上再生障碍性贫血的患者中有10％至15％发生克隆进化，无反应的患者和端粒短的患者疾病进展的发生率高。有研究表明，与克隆演变到单倍体7和骨髓增生异常综合征延长G-CSF治疗的关联，但这是更频繁严重的患者，难治性再生障碍性贫血比谁有良好的反应给患者免疫抑制，难治性疾病患者更经常接受G-CSF的长期治疗。

　　在我们的队列中，研究结束时在两名无反应的患者中检测到7号单体，其中一名患者的端粒非常短。有反应的患者继续接受药物治疗，并通过系列骨髓活检和细胞遗传学分析进行监测。这些患者没有进展为骨髓增生异常或克隆性造血。考虑到这种风险的不确定性，通过连续的骨髓活检和细胞遗传学分析来监测接受艾曲波帕治疗的再生障碍性贫血患者是谨慎的。我们认为，治疗应仅限于临床试验。

　　与其他自身免疫性疾病（例如多发性硬化症和克罗恩氏病）一样，再生障碍性贫血的恢复可能不仅受到持续的免疫攻击的限制，而且还受到组织干细胞的大量消耗的限制。造血干细胞和祖细胞具有固有的扩增能力，但它们可能需要外源刺激才能再生出足够的造血功能。目前尚缺乏关于在预先的免疫抑制治疗中加入艾曲波帕是否可以保存造血干细胞和祖细胞并改善再生障碍性贫血反应的速率和质量的数据。含艾曲波帕的造血干细胞和祖细胞的扩增也可能有益于接受长期化学疗法或脐带血移植后造血功能恢复的患者。微信扫描下方二维码了解更多：