乐伐替尼/乐卫玛尼致无法切除的肝细胞癌的甲状腺异常

　　乐伐替尼（乐卫玛）是针对血管内皮生长因子受体（VEGFR1-3），成纤维细胞生长因子受体，血小板生长因子受体α（PDGFRα），RET和KIT的多种受体酪氨酸激酶（RTK）的口服抑制剂。确定了乐伐替尼在体外和体内在VEGF和FGF驱动的血管生成模型中的抗血管生成活性。这项研究还研究了肿瘤血管系统（微血管密度（MVD）和周细胞覆盖）作为乐伐替尼的生物标志物的作用。

　　在小鼠背囊试验中检查了乐伐替尼对人血管癌KP-1细胞中过表达的VEGF或FGF增强的体内血管生成的影响。我们确定了广泛的人类肿瘤异种移植模型中乐伐替尼的抗肿瘤活性，以测试由高MVD和低周细胞覆盖率组成的血管评分是否与对乐伐替尼治疗的敏感性相关。还使用具有18种不同类型人类原发性肿瘤的人类肿瘤标本分析了血管评分.乐伐替尼在体外抑制VEGF和FGF驱动的HUVEC增殖和管形成。 乐伐替尼的口服治疗显着抑制了过表达的VEGF或FGF（KP-1 / FGF转染子）诱导的体内血管生成。 乐伐替尼在KP-1/VEGF和7种不同类型的人类肿瘤异种移植模型中有5种中的5种在1至100μmg/kg之间显示出显着的抗肿瘤活性。

　　根据对乐伐替尼的100μmg/ kg的治疗敏感性，我们将19种人类肿瘤异种移植模型分为对乐伐替尼敏感（肿瘤收缩）和相对抗药性（缓慢增长）的亚组。 IHC分析表明，敏感亚组的血管评分显着高于相对耐药亚组（p <0.0004）。在18种人类原发性肿瘤中，肾癌的MVD最高，肝癌的周细胞覆盖率最低，肾脏和胃癌的血管评分最高，这些结果表明乐伐替尼抑制VEGF和FGF驱动的血管生成并显示具有宽广的治疗窗口和广泛的抗肿瘤活性。 MVD和肿瘤血管周围细胞的覆盖可能是生物标志物，提示对乐伐替尼治疗有反应的病例。

　　血管生成，新血管的形成，具有生理和病理作用。 RTK信号通路已被确定为血管生成的关键调节因子，包括在内皮或血管壁细胞中表达的VEGFR，FGFR，HGFR，PDGFR，TIE2和EPH的信号通路。 VEGF信号通路是肿瘤生长和转移的关键调节因子，由五个配体和三个RTK组成。贝伐单抗（抗VEGFA的单克隆抗体）是第一种血管生成抑制剂，并因其生存获益而被批准用于转移性结肠癌患者的治疗。它还用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC），肾细胞癌（RCC），多形性胶质母细胞瘤（GBM）和乳腺癌。贝伐单抗的使用证实了阻断VEGF信号通路是一种可行的癌症治疗方法。

　　VEGFR2诱导血管生成中内皮细胞的主要表型变化，包括增殖，迁移，存活和管形成。几种VEGFR2激酶小分子抑制剂已被批准用于多种癌症的治疗，例如舒尼替尼，索拉非尼（RCC，HCC，分化型甲状腺癌（DTC），帕唑帕尼（RCC，软组织肉瘤（STS）），阿昔替尼（RCC），（甲状腺髓样癌（MTC））和雷哥拉尼（结直肠癌（ CRC），GIST）。贝伐单抗和VEGFR2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的批准适应症在CRC和RCC中相似，但在乳腺癌，HCC，NSCLC，GBM，DTC，MTC和STS中则不同。在VEGF信号通路的五个配体中，贝伐单抗仅靶向VEGFA。 VEGFR1主要介导单核细胞和巨噬细胞的趋化活性，以及动员骨髓来源的内皮细胞和造血干细胞。 VEGFR3由淋巴管内皮表达，并促进肿瘤淋巴血管生成和肿瘤通过淋巴管扩散。因此，通过多种VEGFRs抑制信号转导可能是一种有前途的治疗策略。临床上仍需要开发除VEGFR2以外的新型多靶点RTK抑制剂来改善癌症治疗，因为涉及的耐药机制之一是上调包括FGF在内的其他促血管生成信号通路/FGFR，血管生成素/TIE2和ephrin/EPH。乐伐替尼价格多少？更多详情可咨询下方微信。