维奈托克/威托克治疗复发/难治性MM患者

　　虽然近年来多发性骨髓瘤出现了许多有效的治疗方法(如蛋白酶体抑制剂、抗体和IMiDs)，但这种疾病仍然是致命的，仍然需要更好的治疗方法。蛋白酶体抑制剂硼替佐米的早期研究将其活性与内在凋亡通路的调节联系起来。通过稳定蛋白酶体底物NOXA(结合和中和mcll-1的bh3蛋白)，硼替佐米被证明可以释放死亡蛋白BIM和BAK。这导致了一种假设，硼替佐米可以与BCL-2抑制剂联合使用，以增强对共同表达MCL-1和BCL-2的MM细胞的杀伤。　　

　　事实上，硼替佐米与维奈托克（威托克）联合治疗MM异种移植物模型可以提高NOXA和增强抗肿瘤活性。基于这一强大的机制原理和强大的临床前数据包，一项研究韦内托clax与硼替佐米和地塞米松联合应用的一期研究启动。初步结果显示了可接受的安全性和有希望的反应，特别是对早期硼替佐米治疗的初治或敏感患者。组蛋白去乙酰化酶和胰岛素样生长因子-1抑制剂作为MM患者潜在的治疗选择，也已经探索了与BCL-2拮抗剂的协同效应。　　

　　研究表明，MM细胞的生存依赖关系受BIM在BCL-2/BCL-XL和mc-1之间的分布所控制。MM不同的分子亚型已经被确定，其异质性延伸到每个分子亚群中抗凋亡BCL-2成员的差异表达，可能影响对BCL-2抑制剂的反应。Bodet、Amiot和同事证明，ABT-737对t-易位MM细胞特别有效，该细胞相对于MCL1表达高水平的BCL2。　　

　　最近，Touzeau等人报道，维奈托克（威托克）表现类似，对t易位和高BCL2/MCL1mRNA比率的细胞系或患者样本表现出最高活性。与此同时，在一项探索单用维奈托克（威托克）治疗复发/难治性MM患者的一期研究中报道了客观反应。虽然总有效率为21%，但tMM组患者的有效率为40%，其中完全有效率(10%)或非常好的部分有效率(17%)的比例较高。这些数据表明，t易位可能使患者更有可能对维奈托克（威托克）on治疗产生反应，并可能为首个生物标志物导向的多发性骨髓瘤治疗奠定基础。　　

　　最近的数据表明，BCL-XL可能在多发性骨髓瘤中也起重要作用。BH3谱识别了MM细胞系和原代MM细胞的亚群，这些亚群或单独依赖于BCL-2，或同时依赖于BCL-2和BCL-XL。Gong等人还鉴定了一组高度依赖于BCL-XL的MM细胞系。Punnoose和同事也进行了类似的观察，他们的化学分析实验表明，共同表达BCL-2和BCL-XL的MM细胞对维奈托克（威托克）耐药，但对navitoclax或BCL-XL选择性抑制剂A-1155463敏感。BCL-XL或MCL-1与BCL-2共表达的MM异种移植瘤模型对维奈托克（威托克）具有抗性。　　

　　MM患者骨髓活检和抽吸标本(n=95)的免疫组化分别显示62%和43%的可评价样本中BCL-2和BCL-XL水平高，而34%的样本表现为BCL-2高/BCL-XLLow。尽管CLL中对BCL-2的依赖相当同质，但MM提供了一种疾病的例子，在不同病例中对单个抗凋亡蛋白的依赖差异很大，在临床环境中对预测性生物标志物进行更广泛的评估将会有帮助。维奈托克（威托克）可以买到老挝的吗？详情请扫码咨询：