维奈托克/威托克联合RT或PRIT不增加毒性

　　为不能手术的癌症找到治疗方法通常需要确定一种有效针对多种致癌机制的治疗组合。理想的靶向组合既能将对健康组织的毒性降到最低，又能迅速根除癌症，因为不能迅速治愈的治疗方法可能会促进耐药亚克隆的进化。我们的结果表明，放射治疗和威尼托维奈托克（威托克）联合治疗B-NHL可以达到上述目的。14个体外细胞系中的10个和3个体内异种移植物模型(GCB-DLBCL、ABC-DLBCL和MCL)中的3个对联合治疗表现出协同反应。在小鼠模型中，维奈托克（威托克）联合RT或PRIT不增加毒性，最佳给药后100%治愈小鼠。　　

　　这些结果为小分子抑制剂已经显著的临床成功提供了一种改进方法。维奈托克（威托克）是一种非常有前途的药物，至少有22个nih资助的临床试验。然而，使用维奈托克（威托克）单药治疗的最令人印象深刻的结果来自一期CLL研究，该研究显示总体(ORR)79%，完全(CR)20%有效率。在复发/难治性NHL(R/R)中，维奈托克（威托克）单药治疗的一期试验显示ORR为30%，CR率为10%。这些比率是作为单一药物使用的其他有希望的药物的典型:吉祥的orr，但几乎没有持久的治疗。另一种小分子，布鲁托酪氨酸激酶抑制剂ibrutinib，被认为是一种顶级的新型MCL治疗方法，但R/RMCL的最佳单药治疗结果显示CR仅为21%，且持续复发。当耐药性疾病出现时，预后极为糟糕；ibrutinib失败后，MCL患者的中位生存期只有2.9个月。虽然初步数据表明，当维奈托克（威托克）耐药性出现时，预后不那么糟糕，但上述研究强调了确定能够快速根除疾病的联合治疗方法的重要性。

　　

　　为此，在上述22项维奈托克（威托克）临床试验中，有19项和多个临床前研究将维奈托克（威托克）与其他药物联合使用，但据我们所知，尚无药物与放疗联合使用。我们预测，由于RT和维奈托克（威托克）活性的互补分子机制，这一组合将会发生协同作用。对DNA的辐射损伤会产生一种信号级联，通过至少两种途径与BCL-2家族蛋白相互作用。在其中一个研究中，DNA损伤激活ATM/ATR激酶，ATM/ATR激酶激活检查点激酶2(CHK2)，磷酸化肿瘤抑制因子p53，进而激活促凋亡BCL-2家族蛋白Bax、Noxa和PUMA的转录。Bax水平的增加直接促进细胞凋亡，而Noxa和PUMA抑制多种抗凋亡BCL-2蛋白，包括BCL-XL和mcl1，这很重要，因为BCL-XL和mcl1过表达与维奈托克（威托克）耐药有关。在第二种途径中，DNA损伤通过激活检查点蛋白RAD9而独立于p53发挥作用，抑制抗凋亡BCL-XL。因此，RT既可直接促进细胞凋亡，又可抑制BCL-2的抗凋亡替代品，从而补充了选择性抑制BCL-2的维奈托克（威托克），提示RT联合维奈托克（威托克）在维奈托克（威托克）耐药疾病中可能有价值。　　

　　这种加入RT和维奈托克（威托克）活性机制的多样性表明，它们的联合可能对不同分子谱的淋巴瘤有效。recl-1细胞过表达BCL-XL，对维奈托克（威托克）耐药，但与RT+维奈托克（威托克）可能在耐药疾病中有价值的观点一致，recl-1对联合治疗有协同反应。U2932则相反，具有极高的BCL-2表达，低的BCL-XL表达和可预见的对维奈托克（威托克）的极端敏感性。但单用维奈托克（威托克）不能治愈，在我们的研究中，U2932对联合治疗的协同反应最强。我们最终的体内细胞系SU-DHL-6具有不同的BCL-2特征，并且对联合治疗有协同反应。这些数据支持RT+维奈托克（威托克）可能在广泛的非霍奇金淋巴瘤亚型中有效。　　

　　这些结果也表明，不同疾病的治疗效果可能是由不同的机制决定的，这就为识别对RT和维奈托克（威托克）反应的生物标志物提出了挑战。详细的鉴定生物标志物的研究超出了本研究的范围，但可能对我们的研究结果的临床翻译很重要，因为在体外测试的14个细胞系中，有4个对RT和维奈托克（威托克）产生拮抗反应。BCL-2家族可能是最有希望的生物标志物来源。细胞对单剂137Cs照射的敏感性与RT+维奈托克（威托克）的拮抗反应无关，可能是因为照射通过多种复杂途径影响细胞存活，并不是所有途径都与BCL-2家族相关。单药维奈托克（威托克）的不敏感性预测了联合治疗的更拮抗反应，BCL-XL表达水平升高也是如此。尽管高BCL-XL表达是维奈托克（威托克）逃逸机制，但对维奈托克（威托克）的抗性与不同疾病中不同的BCL-2蛋白相关，而且这些相关性并不能完全预测。同样，在我们的研究中无论是BCL-XL水平还是维奈托克（威托克）灵敏度完全预测响应联合治疗。生物学标志物的回应维奈托克（威托克）加上RT值得进一步研究，可能包括成绩单和bcl-2蛋白水平考试的途径，BCR信号和DNA损伤级联，在一系列B-NHL亚型。　　

　　最近的综合研究证实了RT在治疗非霍奇金淋巴瘤中的持续重要性。目前有两种放射疗法可供临床使用，即RIT和外束rt。由于具有优越的靶向性，RIT通常提供优越的治疗指标，但并不推荐所有患者使用RIT，而且外束方式在许多情况下仍然有效。在一项对60岁以上DLBCL患者的研究中，5年后R-CHOP后RT巩固治疗使OS从67提高到89%，PFS从49提高到79%，且无不良反应报告。回顾NHL的研究从2004年到2015年得出结论，RT在NHL拒绝使用利妥昔单抗的时代，但不包括RT减少响应率和恶化毒性在许多疾病亚型，RT功效提高了改性剂量和更微妙的方法识别病人最有可能受益。我们的研究结果提示，即使在降低RT剂量的情况下，加入维奈托克（威托克）可能会进一步改善RT的治疗指数，值得考虑。　

　　然而，在大多数情况下，放射标记抗体在治疗上优于体外放射RT，我们的结果支持了这种方法的好处。在异种移植模型中，维奈托克（威托克）联合PRIT比维奈托克（威托克）联合外束RT表现出更强的协同效应，治疗效果更好。PRITs的优势可能是多种因素的结果，这些不同的给药方法，包括剂量率和给肿瘤的总剂量的差异。我们组先前发表的剂量学和生物分布研究表明，90Y-SAPRIT增强的治疗比使淋巴瘤异种移植的任何RT方法获得最高的总辐射剂量。在目前的研究中，我们有意纳入较低、次最佳的RT剂量，以检查协同反应的范围，并在外部束流RT和PRIT实验中证明，较高的辐射剂量与维奈托克（威托克）组合时产生更大的协同反应。这些结果表明，PRIT与外束RT相比，肿瘤组织吸收的总辐射剂量更高，至少部分原因是PRIT与维奈托克（威托克）的疗效和协同作用更强。　　

　　我们选择研究两步PRIT而不是单步RIT，因为我们组和其他人已经建立了更好的PRIT治疗指标。我们目前的发现与之前的经验是一致的，这里证明在PRIT中加入静脉维奈托克（威托克）可以在不增加可检测毒性的情况下大大提高治愈率。抗cd20PRIT目前正在进行高危B-NHL的I/II期临床试验研究，这增加了我们的联合方法未来临床转译的可能性。此外，我们的结果表明，结合维奈托克（威托克）和传统的单步RIT也可以改善b细胞淋巴瘤患者的反应。单步RIT是商业可用的，对几种血液恶性肿瘤有效。　　

　　虽然我们没有直接测试传统的RIT，但在维奈托克（威托克）与外部梁RT和PRIT之间观察到的协同作用强烈表明，维奈托克（威托克）也会与单步RIT协同。RIT有效的原因包括表面抗原的存在很大程度上局限于特定的血液组织，单克隆抗体的有效靶向这些抗原，以及白血病和淋巴瘤极端的辐射敏感性。在滤泡性淋巴瘤和DLBCL的研究中，常规cd20靶向RIT作为一线治疗后的巩固时，orr为80-100%，CRs为72-96%，显著改善R/R疾病的治疗反应。在MCL中，CD20RIT在一线治疗中导致orr为88-100%，CRs为67-100%，并改善R/R治疗结果。在DLBCL和MCL中，RIT作为造血细胞移植(HCT)前的调节剂，在降低毒性的同时提高了反应率。　　

　　此外，RIT可能比包括延长、持续药物治疗在内的许多替代疗法更经济有效且更易于使用。尽管有这些好处，传统的RIT在目前的实践中仍未得到充分利用，而且在使用时，与毒性药物或HCT联合使用最为有效，因此确定更安全的治疗方案非常重要。在我们的小鼠模型中，将维奈托克（威托克）与放射疗法结合，从低剂量、毒性最小的PRIT到高剂量、清髓外束放疗，在不增加毒性的情况下持续改善生存率。我们的结论是，维奈托克（威托克）+PRIT，可能还有维奈托克（威托克）+传统单步RIT，是安全且有前景的治疗组合。我们的免疫缺陷小鼠模型，以及我们使用的是单剂量而不是分段外束RT，与临床环境不同，在考虑本研究的转译时应引起谨慎。然而，精心设计的临床试验可以解决这些问题，我们相信放射治疗和维奈托克（威托克）的结合可能为构成B-NHL的大范围疾病提供有价值的治疗选择。维奈托克（威托克）一盒可以吃多久？详情请扫码咨询：