维奈托克/威托克在一些淋巴瘤中显示了良好的临床反应率

2020-11-12 作者3: 康安途海外就医

  构成性b细胞受体信号通路导致抗凋亡BCL-2蛋白的过表达,并与多种b细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)的发病机制有关。BCL-2小分子抑制剂维奈托克在一些淋巴瘤中显示了良好的临床反应率,但不能作为单一治疗的疗效。放疗(RT)是联合抑制BCL-2的合理选择,因为RT引起的DNA损伤增加了促凋亡BCL-2通路蛋白的活性,而淋巴瘤对放疗敏感。 

 

  我们测试了B-NHL对维奈托克联合外束RT或放射免疫疗法(RIT)的反应,后者结合了抗体靶向的选择性和照射的有效性。我们首先在代表5种淋巴瘤亚型的14株B-NHL细胞株中检测了铯-137照射加维奈托克的细胞毒性。在14个系中,联合治疗协同增加了10个系的细胞死亡。通过对单药维奈托克的耐药和BCL-XL的高表达来预测协同作用的缺失。然后,我们评估了外束RT+维奈托克在小鼠异种移植瘤模型中的有效性:外套膜细胞(MCL)、生发中心弥漫性大b细胞(GCB-DLBCL)和活化b细胞(ABC-DLBCL)。  

  在每个模型中,外束RT+维奈托克协同增加小鼠生存时间,固化时间可达10%。最后,我们将维奈托克治疗MCL和ABC-DLBCL异种移植物与针对CD20抗原的预靶向RIT(PRIT)系统结合。最佳给药剂量PRIT+维奈托克治愈小鼠100%,毒性无检测。维奈托克联合RT可能是一种很有前途的治疗多种淋巴瘤的方法。  

  2016年估计有72580名美国人罹患非霍奇金淋巴瘤(Non-HodgkinLymphoma,NHL),尽管有丰富的治疗选择,但仍有超过20,000人将死亡。超过75%的非霍奇金淋巴瘤病例源自b细胞。构成性b细胞受体(BCR)信号在许多类型的B-NHLs的发病机制中都有涉及,包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、活化b细胞(ABC)亚型的弥漫大b细胞淋巴瘤(DLBCL)和套膜细胞淋巴瘤(MCL)。BCR下游的扩张性信号最终上调抗凋亡BCL-2通路蛋白,包括BCL-2本身。  

  组成性高水平的BCL-2分别由t(14;18)(q32;q21)易位产生,在高达85%的FL和34%的生发中心(GCB)亚型中发现,并通过未重排的BCL2基因的过表达产生。这些发现使得BCL-2成为非霍奇金淋巴瘤的重要治疗靶点,并导致了多种新药的开发。BCL-2抑制剂维奈托克是最有前途的新药物之一,2015年其突破性地位被认定,随后2016年美国食品和药物管理局(FDA)批准其治疗CLL。尽管有这样的前景,维奈托克并不像单一疗法那样具有疗效,在这里我们检验了维奈托克联合放疗的疗效。  

  放射治疗(RT)是现代最古老的癌症治疗方法之一,并且仍然是一种有效的工具,无论是外部放射RT还是放射免疫治疗(RIT),后者结合了抗体靶向的选择性和放射治疗的有效性。放疗可导致DNA链断裂,最终增加BCL-2家族中促凋亡成员的活性,使RT成为与BCL-2抑制药物联合使用的合理候选药物。在一些癌症中,这类药物已被证明与dna损伤药物和凋亡启动剂协同作用,但据我们所知,尚未有研究将BCL-2抑制与rt结合。淋巴瘤对辐射特别敏感,这增加了这一结合的可能性。虽然维奈托克在CLL中的研究最为深入,但它可以促进多种NHL亚型的细胞凋亡,我们推测维奈托克将与外束RT或靶向RIT协同治疗一系列B-NHL疾病。  

  为了验证这一假设,我们研究了铯-137(137Cs)照射联合维奈托克(威托克)产生的体外细胞毒性,使用了代表5种淋巴瘤亚型的14株B-NHL细胞株。正如预测的那样,联合治疗协同增加了大多数细胞株的细胞死亡率。然后,我们使用三种小鼠异种移植模型进行体内研究,rec1(MCL)、U2932(ABC-DLBCL)和SU-DHL-6(GCB-DLBCL),选择这些模型是因为它们对维奈托克具有不同的单药敏感性。  

  在这些实验中,我们研究了使用137Cs照射器将维奈托克与外束RT结合,以及使用针对CD20抗原的两步“预靶向”系统(PRIT)与RIT结合。PRIT将RIT缓慢的抗体分布阶段从放射性核素的管理中分离出来,通常比单步RIT提供一个大数量级的RT肿瘤与正常器官的比率。在所有三种体内模型中,维奈托克加外束RT和维奈托克加PRIT的最佳剂量组合可协同减少或根除淋巴瘤。维奈托克在老挝可以买到吗?详情请扫码咨询:

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