维奈托克/威托克联合低剂量阿糖胞苷的耐受性良好

　　急性髓性白血病是一种侵袭性特别强的白血病，其结果令人沮丧。尽管标准诱导化疗完全缓解率很高，但只有30%的患者能够实现长期无病生存。由于该病主要是老年人的疾病，其中许多人不适合进行强化化疗诱导，因此显然需要更好的耐受性治疗。ABT-737被证明可以有效杀伤AML细胞、祖细胞和干细胞，同时保留正常的造血细胞。BH3图谱鉴定了成髓细胞和正常造血干细胞之间线粒体启动的差异，这表明BCL-2抑制对成髓细胞具有选择性毒性。　　

　　2014年，两项研究报道，AML细胞系、原代患者样本和小鼠原代异种移植对维奈托克（威托克）敏感，具有急性早幼粒细胞白血病表型或含有混合谱系白血病(MLL)融合基因的AML细胞也敏感。BH3谱研究表明，维奈托克（威托克）作用的靶向线粒体机制与细胞毒性相关。有趣的是，发现异柠檬酸脱氢酶(IDH)1和2基因突变的AML细胞对维奈托克（威托克）特别敏感。已知突变的IDH1/2蛋白可催化体内代谢产物(R)-2-羟基戊二酸的产生，引起表观遗传变化，线粒体功能失调，并导致AML细胞对BCL-2的依赖。　　

　　综上所述，这些临床前发现为单用维奈托克（威托克）治疗AML患者提供了临床评价的动力。第二阶段研究结果维奈托克（威托克）复发/难治性AML患者表现出适度的响应率为19%CR，但高响应率观察患者的子集IDH1/2突变(33%CR/国际)。虽然这些数据是AML生物活性的明确指标，但维奈托克（威托克）单药治疗的效果并不持久(研究中位时间为13-246天)，下一步合乎逻辑的步骤是探索与目前批准的治疗标准的联合治疗。　　

　　ABT-737和5-Aza在骨髓恶性肿瘤的短期体外培养中显示出很强的协同作用，包括新生AML和继发性AML、骨髓增生异常综合征(MDS)和骨髓增生性肿瘤。随后使用原始AML样本的体外研究表明，ABT-737和维奈托克（威托克）单剂活性以及与5-Aza的协同作用。在较早的一项研究中，Tsao等人证明5-Aza和ABT-737可协同杀伤AML细胞，部分通过5-Aza抑制mcll-1实现。　　

　　在阶段1b的一项研究中，维奈托克（威托克）结合hypomethylating代理decitabine或者阿扎胞苷可容忍的安全性在首次治疗AML患者没有资格标准归纳药物治疗，取得了66%的总体反应率(64%RR维奈托克（威托克）患者和阿扎胞苷)。2016年1月，FDA批准维奈托克（威托克）联合低甲基化药物进行突破性治疗，用于治疗未治疗(初治疗)的AML患者，这些患者不适合接受标准诱导治疗(大剂量化疗)。一项单独的1/2期研究评估了小剂量阿糖胞苷联合维奈托克（威托克）治疗不符合标准诱导化疗条件的老年初AML患者。维奈托克（威托克）联合低剂量阿糖胞苷的耐受性良好，结果显示61%的ORR和54%的患者达到持久CR/CRi。2017年7月，FDA授予维奈托克（威托克）第四项突破性治疗认定，用于不适合进行强化化疗的初治老年AML患者，可与低剂量阿糖胞苷联合使用。在较年轻的患者中，联合使用更高剂量的诱导化疗也正在进行中。　　

　　组合与临床实验的靶向制剂也一直在探索功能型，包括配对的abt-737或维奈托克（威托克）MDM2抑制剂Nutlin-3a，增殖蛋白激酶激酶(MEK)抑制剂PD0325901环球数码创意-0973(cobimetinib)和ci-1040，PI3K抑制剂环球数码创意-0941(106)，和双mTORC1/2抑制剂INK128，所有这些都显示强大的协同anti-leukemic活动在异种移植模型中体外和健壮的结合反应。在AML细胞系和原代细胞中也观察到协同凋亡增加，并在肿瘤异种移植模型中证实，MEK1/2抑制剂pimasertib与navitoclax联合使用。　　

　　Zhang等人分别用ABT-737、selumetinib和AZD8055评估了BCL-2、MEK和mTOR信号通路同时阻滞的情况，三联疗法对来自NRAS突变的原始AML样本的CD33+/CD34+AML祖细胞产生了显著的细胞毒性作用。联合抑制BCL-2和NEDD8激活酶(NAE)，可导致NOXA和mcl1拮抗剂表达增加，在AML模型中也显示出协同活性。最近，选择性MDM2拮抗剂idasanutlin和维奈托克（威托克）在p53野生型AML细胞系中显示出协同抗肿瘤活性，在皮下和全身AML模型中，其疗效和生存期优于任何一种药物。这些发现促使启动1b期研究。维奈托克（威托克）怎么服用？详情请扫码咨询：