维奈托克/威托克治疗恶性血液病的疗效和安全性

　　维奈托克（威托克）是一种高选择性口服BCL2抑制剂，对CLL/SLL患者，包括一线和二线化疗或有17p缺失的患者具有高敏感性。BCL-2抑制剂是美国食品药品监督管理局批准的第一个BCL-2抑制剂，在CLL中是有效的，经ibrutinib治疗后，根据国家综合癌症网络推荐用于R/RCLL。它也被认为是MCL患者的二线药物。报道了维奈托克（威托克）在ER-和bcl2阳性转移性乳腺癌中的临床试验，BCL-2是治疗鼻咽癌和小细胞肺癌的潜在靶点。本研究旨在探讨维奈托克（威托克）治疗恶性血液病的疗效和安全性。　　

　　关于安全性，我们分析了口服维奈托克（威托克）患者的ae。最常见的ae是腹泻、恶心、嗜中性白血球减少、疲劳、血小板减少、贫血、咳嗽、发热和腹痛。几乎一半的患者出现恶心，而这些患者很少经历严重的恶心。严重的AEs是相对罕见的，除了中性粒细胞减少在单一治疗患者。血小板减少和贫血是维奈托克（威托克）加其他治疗最严重的ae。值得注意的是，血液中毒是最常见的严重AE。单药治疗患者的ORR令人惊讶地令人鼓舞，有四分之三的患者受益。　

　

　　在被诊断为R/RCLL或SLL的患者的第一人类1期研究中，TLS是一种重要的毒性作用。TLS的风险与CLL细胞的快速减少有关，而CLL细胞的快速减少可通过逐步剂量递增治疗得到缓解。其他一些临床试验的安全性评价建议，开始时使用20毫克维奈托克（威托克）1周，之后不采取进一步强化预防措施。相比之下，即使是维奈托克（威托克）联合其他药物治疗，CLL患者也很少发生TLS。除CLL患者外，MM、NHL或AML患者均未观察到TLS事件。腹泻和恶心是化疗最常见的ae和维奈托克（威托克），虽然它们通常较轻，很少出现严重ae。除贫血外，3级或4级发热性中性粒细胞减少症和血小板减少症的发生率均在0.1以下。维奈托克（威托克）联合obinutuzumab治疗R/RCLL患者贫血发生率明显高于未治疗，原因有待进一步探索。　

　　约40%的患者在服用维奈托克（威托克）后出现中性粒细胞减少，其中大部分患者经历了3级或4级AE。幸运的是，这些患者中没有人因为严重的中性粒细胞减少而放弃治疗。大多数中性粒细胞减少患者接受生长因子治疗或减少维奈托克（威托克）剂量。我们也建议患者接受中性粒细胞生长因子的间断治疗，因为这种方法可以使大多数4级中性粒细胞减少症患者持续接受维奈托克（威托克）治疗。只有一项研究报道了中性粒细胞减少和TLS，而TLS并不严重，生长因子可以缓解(Seymouretal.，2017)。有研究报道，单用维奈托克（威托克）治疗R/RCLL患者出现中性粒细胞减少与既往化疗或免疫治疗一致(Halleketal.，2010)。NHL患者的中性粒细胞减少率低于CLL患者，而严重的AEs更常见。MM患者的情况与NHL患者相似。此外，中性粒细胞减少在R/RAML患者中也很少见。　　

　　在我们的研究中，维奈托克（威托克）单药治疗的ORR可达73%，而联合来那度胺与利妥昔单抗用于R/RCLL患者的ORR仅为66%，苯达莫司汀与利妥昔单抗的疗效仍较差。有两篇相关文章提到CLL患者的17p染色体(del[17p])缺失。既往文献报道这些del[17p]患者预后及ORR相当差。当患者接受ibrutinib和idelalisib治疗时，del[17p]是一个高危因素，导致患者停止治疗。维奈托克（威托克）首次试验显示，缺失17p的R/RCLL患者的有效率为71%；约16%的患者获得了完全缓解。在另一项研究中，所有参与患者均为缺失的R/RCLL患者；ORR达到79.4%。维奈托克（威托克）值得推荐给缺失CLL患者[17p]。MCL患者ORR最高(75%)，与Bruton酪氨酸激酶抑制剂ibrutinib相似。其他NHL患者的orr较MCL单药治疗患者更低。　　

　　当维奈托克（威托克）联合其他治疗方法时，与既往治疗相比，弥漫性大b细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的有效率较有希望。不同亚型的有效率差异较大，但不同的组合方法也会影响维奈托克（威托克）的有效率。老年R/RAML患者生存率较低。在已报道的研究中，老年患者R/RAML的orr差异很大。在我们的研究中，口服单药治疗的ORR为19%。据报道，如果没有其他强细胞毒性化疗和住院治疗，20%以上的缓解率很少获得。当维奈托克（威托克）+decitabine或5-azacitidine用于R/RAML患者时，ORR超过60%。维奈托克（威托克）联合其他药物治疗急性髓系白血病。对于老年患者，维奈托克（威托克）联合低剂量阿糖胞苷相对于decitabine和azacitidine单药治疗效果更好。用维奈托克（威托克）联合硼替佐米和地塞米松治疗MM患者的ORR令人满意，且耐受AEs。维奈托克（威托克）联合obinutuzumab治疗患者ORR较满意；几乎所有的病人都受益于这种方法。　　

　　与单用维奈托克（威托克）相比，维奈托克（威托克）联合其他治疗方案对血小板减少症、中性粒细胞减少症、贫血症的发生率无明显增加，而采用两种或两种以上治疗方案的患者外周血水肿和上呼吸道感染的发生率升高。维奈托克（威托克）+decitabine患者3~4级血小板减少的比例略有增加。血小板减少曾被报道为decitabine最常见的严重ae。综上所述，联合其他疗法也有良好的耐受性。单药治疗组与联合治疗组间无显著性差异。　　

　　在我们的研究中，我们承认一些局限性是不可避免的。个别试验的药物剂量不同，有些AEs存在剂量依赖性。部分研究选择剂量递增法来评价药物的特性。此外，所有涉及的研究均为单臂研究，没有双盲随机对照试验。最后，研究很少使用相同的治疗方法；很难说哪一种对病人更好。预计还会有更多的研究。虽然患者均为中晚期，但肿瘤弥散性较好，可能对最终分析有偏倚。详情请扫码咨询：