维奈托克/威托克在BPDCN中活跃

　　再结晶的血浆树突细胞肿瘤(BPDCN)是一个激进的血液恶性肿瘤，表现为皮肤结节，肿瘤，淋巴结和脾肿大，中枢神经系统参与，循环白血病，骨髓和/或渗透，没有标准的治疗经验和病人接受化疗方案基于患者的回顾性病例系列。对化疗，自体或异体干细胞移植可延长生存期(3)。然而，中位生存期只有大约一年，对于播散性疾病的患者甚至更短。　　

　　BPDCN之前有很多的名字，包括CD4+CD56+hematodermic肿瘤，再结晶的自然杀伤细胞淋巴瘤和agranularCD4+自然杀手细胞白血病，具有复杂的疾病的研究。2008年，BPDCN被认为是恶性的血浆树突细胞(髓)。然而，造血祖细胞的病理基础转换BPDCN仍不清楚。靶向测序确定了BPDCN中的突变基因，这些突变基因与在其他血液恶性肿瘤，特别是骨髓疾病中观察到的突变基因重叠，包括TET2、TP53、ASXL1和RNA剪接因子。然而，这些研究没有报道bpdcn特异性突变或立即靶向性改变。　　

　　基因表达分析提示BPDCN与急性髓系白血病(AML)相似，和鉴定抗凋亡基因BCL2高表达BPDCNpDCs相比正常。BCL2也表示在AML和bcl-2抑制剂维奈托克（威托克）有些AML敏感。维奈托克（威托克）最近良好的安全性，并通过了美国食品和药物管理局(FDA)用于复发患者慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在这里，我们表明，BPDCN依赖bcl-2，维奈托克（威托克）在BPDCN中活跃，包括在2例复发/难治性疾病患者中。因此，抑制BCL-2可能为这种化疗耐药疾病提供一种新的治疗策略。　　

　　我们已经证明了BPDCN依赖于BCL-2，并且对维奈托克（威托克）抑制BCL-2非常敏感。在我们测试的原发性白血病、PDXs和细胞系中，BPDCN对BCL-2抑制至少与AML一样敏感。BPDCN对维奈托克（威托克）的反应优于CLL，CLL是一种表现出显著单药活性的疾病，包括在基因不良的复发患者中。BCL-2抑制应尽快在BPDCN中进行正式评估，因为这些患者的治疗选择很少。　　

　　BPDCN中BCL-2依赖的机制尚不清楚。BCL2位点没有重复DNA拷贝数变化或重排的报道，尽管BPDCN基因组学的附加分析可能提供更多关于BCL-2依赖性的信息。先前的AML研究表明，特异性的体细胞突变可能在维奈托克（威托克）敏感的白血病中富集。需要大量接受维奈托克（威托克）治疗的BPDCN患者进行完整的基因注释，以确定该疾病的基因型-表型相关性。然而，我们注意到这里测试的原发性BPDCNs具有多种与血液恶性肿瘤相关的基因突变，并且通过BH3谱分析，所有BPDCNs都对维奈托克（威托克）有反应。与传统的树突状细胞(cDCs)和其他造血细胞类型相比，维奈托克（威托克）在体内选择性地减少了正常的pDCs，这表明我们观察到的敏感性可能代表了一种谱系特异性依赖性。　　

　　最后，这些数据表明，精确的癌症治疗是由功能而不是基因评估指导的。BH3图谱可以作为生物标志物鉴定BPDCN依赖于BCL-2并可能对维奈托克（威托克）产生应答。同样的技术也可用于评估维奈托克（威托克）的临床试验(在BPDCN或其他癌症中)，以确定耐药细胞是否将依赖转向另一种本身可能具有靶向性的抗凋亡蛋白。此外，微环境信号调节了凋亡依赖关系，这表明临床试验中的相关研究可以从不同的解剖部位分析BPDCN，以阐明额外的反应和抵抗机制。最后，考虑到BCL-2抑制可能与化疗协同作用，维奈托克（威托克）联合其他药物也应在BPDCN中进行评估。详情请扫码咨询：