伊布替尼/依鲁替尼治疗的好处

　　依鲁替尼（伊布替尼）被证明具有抑制布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）和IL-2诱导性T细胞激酶（ITK）的免疫调节作用。尽管这两种激酶与基于免疫的疗法有关，但尚未研究抑制这两种激酶的相对重要性。方法：连续收集了接受依鲁替尼（BTK / ITK抑制剂；n= 19）或acalabrutinib（选择性BTK抑制剂；n= 13）的临床试验的慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的外周血单个核细胞。评估了T细胞表型，免疫功能和CLL细胞免疫抑制能力。

　　结果：依鲁替尼显着增加CLL患者的CD4+和CD8+T细胞数量。这种效应在效应子/效应子记忆子集中更为显着，而acalabrutinib则未观察到。体外研究表明，这可能是由于通过ITK抑制而减少的激活诱导的细胞死亡。两种药物在T细胞中PD-1和CTLA-4的表达均显着降低。尽管Treg细胞的数量保持不变，但依鲁替尼可降低这些与常规CD4+T细胞的比率，而阿卡鲁替尼则不会。两种试剂均降低了免疫抑制分子CD200和BTLA的表达以及CLL细胞产生的IL-10。

　　结论：依鲁替尼治疗通过BTK依赖性和非依赖性机制增加了活化T细胞的体内持久性，降低了Treg / CD4+T细胞比率，并降低了CLL细胞的免疫抑制特性。这些特征为依布鲁替尼与CLL和其他癌症的联合免疫疗法提供了强有力的依据。

　　B细胞癌症治疗领域的新成员是不可逆地靶向布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的药物，例如依鲁替尼（ibrutinib），它在CLL患者中产生高应答率和持久缓解。虽然人的数据缺乏，多份报告记录在小鼠模型（在依罗替尼的T细胞的影响17-21）。我们的小组最近报告说，依鲁替尼不可逆地抑制IL-2诱导的T细胞激酶（ITK），从而在体内和体外导致Th1反应增强。在细菌感染的CLL小鼠模型中，依鲁替尼治疗导致Th1病原体特异性T细胞扩增增加2倍以上，并相应抑制Th2免疫（21）。在胰腺癌小鼠模型中，依鲁替尼治疗还导致巨噬细胞向Th1支持表型转移，并增加CD8+T细胞肿瘤浸润。

　　最近，我们的研究小组证明，在开始使用依鲁替尼之前从CLL患者中分离出的T细胞不能很好地扩增离体嵌合抗原受体（CAR）T细胞，而在治疗过程中所产生的T细胞则可以更好地扩增。Ruella等。也有报道称将依鲁替尼加入抗CD19 CAR T细胞可改善对套细胞淋巴瘤的反应。此外，已经报道，在小鼠淋巴瘤模型依罗替尼增强T细胞依赖的抗肿瘤免疫应答，并进一步potentiates免疫检查点阻断的效力。初步报道了BTK抑制剂aacalabrutinib（ACP-196）的免疫调节作用，该药也显示了CLL的临床活性。但是，与依鲁替尼不同，acalabrutinib对BTK相关激酶ITK缺乏抑制活性。在临床上，这提出了一个问题，即更具选择性的BTK抑制是否会促进有效的免疫调节并避免使用依鲁替尼观察到的脱靶效应。

　　在这里，我们全面研究了依鲁替尼在体内对T细胞的影响以及该药物调节CLL细胞免疫抑制能力的能力，并将结果与通过acalabrutinib获得的结果进行了比较。我们的结果表明，尽管两种药物都减少了肿瘤介导的免疫抑制分子，但依鲁替尼具有独特的免疫调节能力，可通过减少激活诱导的细胞死亡来促进慢性激活T细胞的扩增。

　　总之，通过研究用依鲁替尼治疗的CLL患者，我们已经确定了它作为BTK的特异性较低的抑制剂具有较高的免疫调节作用。依鲁替尼诱导T细胞数量显着增加，这是选择性更高的BTK抑制剂无法实现的。潜在的机制可能是ITK抑制，从而导致从AICD中拯救出长期刺激的T细胞。因此，我们的数据为依鲁替尼治疗作为理想的细胞免疫调节剂（用于CLL和其他类型的血液学和实体癌）提供了支持。微信扫描下方二维码了解更多：