维奈托克服用几个疗程

　　每日口服的高度选择性BCL2抑制剂，维奈托克，最初是由美国食品和药物管理局批准之前患者治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)第二阶段的临床试验的结果之前收到了广泛的病人治疗。体外研究也表明CLL中对维奈托克的应答不依赖于p53功能，4且在CLL中，无论是否使用del(17p)，对维奈托克的临床应答是相似的。随后，欧洲药监局和其他地区的监管机构批准了维奈托克用于CLL患者，无论其17p状态如何；尽管这些患者可能需要先使用ibrutinib或idelalisib(b细胞受体[BCRi]信号传导抑制剂)失败。最近，维奈托克-rituximab方案6已被美国食品和药物管理局批准用于治疗先前已治疗过的CLL患者。

　　

　　维奈托克是新抗癌药物家族中第一个BH3模仿剂；因此，之前的研究主要集中在维奈托克的作用机制、引起反应的速度、以及在前几年大量治疗患者中使用的有效性和安全性。考虑到最初报道中观察到的维奈托克治疗反应的深度和持久性，评估其在延长随访中的疗效并确定患者特征和与长期疗效相关的治疗结果是很重要的。　　

　　最近，在对1期和2期临床试验汇总数据的分析中，报道了连续使用维奈托克56个月(平均暴露时间为16个月)具有良好的长期安全性。在这里，我们采用类似的方法，通过分析4个早期试验患者延长的随访数据来确定维奈托克的长期疗效。具体而言，我们试图描述患者和疾病特征，如del(17p)、临床参数和其他基因异常，与基于维奈托克的治疗的疗效反应和持久性之间的关系。我们还探讨了完全缓解(CR)或微小残留疾病(MRD)的消除是否与反时时间(DoR)相关，以及生物学和之前的治疗变量是否与达到这种深度反应的患者的结局相关。　　

　　在4个临床试验的汇总分析中，在多次复发的CLL患者中，维奈托克患者的高有效率(75%)和高CR率(22%)被发现。综合结果还强调了维奈托克大大减轻白血病细胞负担的能力，有记录显示27%的患者外周血和16%的患者骨髓中MRD被清除。多元回归分析确定了与对大体积淋巴结病(尤其是>最大直径10厘米)、既往BCRi治疗和更多既往治疗线(尤其是超过3个)产生反应的可能性降低相关的重要因素。与之前的研究结果一致，del(17p)或TP53突变的存在与反应的可能性无关，与无法实现CR的可能性仅略有关联。与更有利的反应率相关的唯一遗传因素是del(13q)的存在。del(13q)CLL患者通过单用维奈托克单药治疗有更高的反应和实现CR的可能性。　

　　这项长期随访数据的多试验分析估计所有患者的中位PFS为30.2个月，中位DoR为38.4个月。持久受益明显与缓解的实现有关，达到CR的患者具有最有利的结果，包括控制保证时间偏倚的里程碑分析。实现CR的患者的3年PFS估计为83%。同样，当反应者的血液或骨髓中被记录的MRD被清除时，反应的持续时间明显长于MRD被检测到时。这些发现为这种靶向制剂的反应深度和疗效持久性之间的联系提供了强有力的证据。　　

　　我们发现了几种与较短的反应时间相关的预处理因素，这些因素可被考虑为3类:体积较大的疾病、氟达拉宾或BCRi的难耐以及不良突变情况(例如，TP53丢失或突变、NOTCH1突变或IGHV未突变状态或潜在的SF3B1突变)。除IGHV未突变状态外，所有因素在Cox多元回归模型中保留独立关联，该模型包括对治疗反应的深度，强化了这些都是疾病的每个重要生物学标记，有持续BCL2抑制的倾向。当类似的分析仅限于接受标准400mg/天单药治疗方案的患者时，患者数量以及因此而解决具有统计学意义相关性的能力都降低了。　　

　　然而，淋巴结大小、疾病对BCRi的难治性以及TP53的丢失或突变与较短的DoR有关，而与iwCLL标准的响应深度无关。这项研究不能调查的一个因素是核型的复杂性，因为核型的试验前检测既不需要也不常规进行。一项较早和较小的BCRi-naiveCLL/SLL患者接受维奈托克治疗后复发或难治性CLL/SLL的研究表明，复杂的核型和氟达拉滨的难治性与早期进展显著相关，而TP53畸变则无关。鉴于大多数具有复杂核型的复发CLL要么有TP53突变，要么有del(17p)，这两个变量可能在参与这些临床试验的患者群体中有很大的共同关联。因为在这些早期试验中包括的许多患者都有侵袭性疾病，并且已经经过了大量的化疗预处理，所以在将这些发现外推到未接受治疗或之前只接受过1种治疗的患者之前，可能需要一些谨慎。　　

　　本研究的优势在于纳入了大量的患者(n=436)，且随访时间相对成熟，中位随访时间为35.5个月，仍接受维奈托克治疗的患者随访时间为32.1个月。尽管这是迄今为止规模最大的关于维奈托克疗效的研究，但在每日单药400mg的亚组患者中，其统计效力较低。对于一些遗传变量和MRD测量，它也有不完整的观测数据。功率的缺乏也意味着关于利妥昔单抗加入维奈托克的效果的结论是临时性的。在多元回归分析中，与单用维奈托克相比，增加利妥昔单抗与高CR率相关2倍以上，但在目前的随访中，观察到与反应时间无统计学显著相关性。　　

　　增加利妥昔单抗是否会影响疗效的持久性仍然是一个未解的问题。单组单药治疗试验与威妥昔单抗联合治疗试验的间接比较表明联合治疗具有优越性；然而，这些比较是混淆的，因为在目前的研究中确定的几个关键的预处理因素患者人群的不平衡，包括以前的BCRi失败，和TP53畸变。一旦最近发表的维奈托克-rituximab与bendamutin-rituximab的随机试验数据更加成熟，未来的比较将能够更好地解决这些问题6，并且应该包括对本文中确定的关键预处理预后因素和反应调节因子的调整或匹配。　　

　　维奈托克单药治疗在相当大比例的患者中实现深度应答(CR和/或MRD清除)，而获得CR或U-MRD的患者具有极佳的应答持久性。然而，对于大多数疾病没有完全反应的病人来说，明显有未满足的需求。维奈托克服用几个疗程？患者可以咨询客服，详情请扫码咨询：