奥拉帕尼/奥拉帕利布用于生殖系BRCA突变患者的转移性乳腺癌

　　奥拉帕里（奥拉帕利）是一种口服聚（二磷酸腺苷核糖）聚合酶抑制剂，对转移性乳腺癌和种系BRCA突变的患者具有有希望的抗肿瘤活性。我们进行了一项随机，开放标签的3期临床试验，该试验将奥拉帕里单药疗法与标准疗法相比，接受生殖系BRCA突变和人类表皮生长因子受体2型（HER2）阴性转移性乳腺癌的患者接受的治疗不超过先前有两种用于转移性疾病的化疗方案。患者以2：1的比例被随机分配接受奥拉帕里片或由医生选择的单药化疗（21天周期中的卡培他滨，eribulin或长春瑞滨）进行标准治疗。主要终点是无进展生存期，其通过盲目的独立中央评价进行评估，并以意向性治疗为基础进行分析。

　　在302名接受随机分组的患者中，有205名被分配接受奥拉帕尼治疗，而97名被分配接受标准治疗。奥拉帕尼组中位无进展生存期显着长于标准疗法组（7.0个月比4.2个月；疾病进展或死亡的危险比为0.58； 95％的置信区间为0.43至0.80； P <0.001） 。奥拉帕尼组的缓解率为59.9％，标准疗法组的缓解率为28.8％。奥拉帕尼组3级或更高级别不良事件的发生率为36.6％，标准疗法组为50.5％，由于毒性作用而终止治疗的发生率分别为4.9％和7.7％。

　　在患有HER2阴性转移性乳腺癌和种系BRCA突变的患者中，奥拉帕尼单药治疗比标准治疗具有明显优势。与标准疗法相比，奥拉帕尼单一疗法的中位无进展生存期延长了2.8个月，疾病进展或死亡的风险降低了42％。未选择的乳腺癌患者中约有5％携带BRCA生殖系突变。这种突变更可能出现在有悠久家族史的乳腺癌患者，年轻患者，三阴性患者中乳腺癌患者，以及属于BRCA基因已知创始人突变的族裔患者，例如Ashkenazi犹太人口。具有BRCA1突变的患者易患三联征。阴性乳腺癌，而具有BRCA2突变的患者最常患有表达雌激素受体的肿瘤。尽管BRCA1或BRCA2突变的患者患对侧乳腺癌和异时卵巢癌的风险增加，但这些突变是否具有独立预后性不确定因素，尤其是转移性乳腺癌的影响因素。

　　BRCA1和BRCA2是肿瘤抑制基因，其编码通过同源重组修复途径参与DNA双链断裂修复的蛋白质。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）酶家族的成员7在体外，缺乏功能性BRCA1或BRCA2的细胞对PARP抑制敏感。这种敏感性很可能是由多种机制引起的，包括由未解决的DNA损伤导致的合成杀伤力以及由于PARP捕获而对复制叉的物理阻碍而导致的复制停滞。

　　口服PARP抑制剂奥拉帕里已获批准用于治疗复发性卵巢癌和BRCA突变的患者，并已显示出在这些患者中具有临床意义。奥拉帕里也已显示在患有以下疾病的患者中具有良好的活性转移性乳腺癌和BRCA突变系。OlympiAD试验旨在比较HER2阴性转移性乳腺癌患者中奥拉帕里的疗效和安全性与医生选择的单药化疗标准治疗的有效性和安全性。癌症和种系BRCA突变。

　　符合条件的患者至少年满18岁，且其HER2阴性转移性乳腺癌为荷尔蒙受体阳性（即雌激素受体阳性，孕激素受体阳性或两者兼有）或三阴性。患者已确认有害或疑似有害生殖系BRCA突变；通过BRACAnalysis的集中测试在297位患者中进行了突变检测，并在167位患者中进行了局部测试（除5位患者外，其余所有患者均通过BRACAnalysis进行了集中测试确认）。患者先前接受过不超过两种针对转移性疾病的化疗方案，并且接受过新辅助或辅助治疗。