卵巢癌(OC)是最致命的妇科恶性肿瘤,是女性癌症相关死亡的第二大原因。由于缺乏可预测的生物标志物,约75%的患者被诊断为晚期。标准的治疗方案,包括基于顺铂的联合化疗和细胞减少手术,导致转移性OC的总体5年生存率只有15-30%,因为在治疗期间出现铂耐药。近年来,随着对部分OC患者DNA修复基因BRCA1和BRCA2遗传突变作用的认识,针对其他DNA修复途径引入了新的治疗策略,使用多聚adp核糖聚合酶(PARP)抑制剂,如奥拉帕尼(利普卓)。
PARP抑制剂(PARPi)能够废除PARP的功能,从而导致单链断裂(SSBs)的积累,单链断裂(SSBs)转化为细胞无法修复的双链断裂(DSBs),导致癌细胞死亡。PARPi通过阻断PARP酶的催化区域发挥作用,但这些试剂也能将PARP蛋白困在双链DNA螺旋上,这导致细胞毒性损伤。该策略已被批准作为BRCA1/2基因突变的OC患者的治疗选择。
此外,目前已经证实,相当一部分散发型卵巢癌存在类似brca的功能异常(所谓的“BRCAness”综合征),这为针对家族性brca突变肿瘤(如PARPi)设计的治疗方案的广泛应用提供了可能。然而,长期服用奥拉帕尼(利普卓)可能导致PARPi耐药,目前正在研究中。迄今为止,PARPi耐药的潜在机制包括DNA修复修复、PI3K/AKT通路激活和miRNA失调,但仍需要进一步研究来阐明PARPi相关临床耐药的通路复杂性。
背景:
卵巢癌(OC)是最致命的妇科恶性肿瘤,是女性癌症相关死亡的第二大原因。使用PARP抑制剂(PARPi),如奥拉帕尼(利普卓)(Olaparib)治疗OC患者,最近已被引入,但可能出现耐药,其潜在机制仍不清楚。本研究的目的是识别肿瘤细胞中可能导致奥拉帕尼(利普卓)耐药的靶基因。我们重点研究了神经pilin1(NRP1),这是一种跨膜受体,在OC中表达并与较差的生存率相关,它也被认为是OC多药耐药的关键分子。
方法:
以3个OC细胞系(UWB、UWB-brca和SKOV3)为模型系统,通过MTT、集落形成、流式细胞术、免疫荧光和Westernblot分析,评价奥拉帕尼(利普卓)对OC细胞生长、细胞周期、DNA损伤和凋亡/自噬诱导的生物学和分子效应。我们通过Westernblot和qRT-PCR方法检测NRP1在OC标本和细胞系中的表达,并利用RNA干扰选择性抑制NRP1。为了确定miR-200c作为NRP1的调控因子,我们在OC患者的活检中使用了miRNA靶标预测算法和Pearsons的相关性分析。然后,我们使用稳定转染方法在奥拉帕尼(利普卓)耐药细胞中过表达miR-200c。
结果:
我们观察到NRP1在耐药细胞(SKOV3)中高表达,并在部分敏感细胞(UWB-BRCA)中上调,导致药物反应不良。我们的结果表明选择性抑制NRP1能够克服SKOV3细胞对奥拉帕尼(利普卓)的抗性。此外,我们证明了miR-200c可以靶向OC细胞中的NRP1,导致其下调,并且miR-200c过表达是恢复OC耐药细胞奥拉帕尼(利普卓)敏感性的有效途径。
结论:
这些数据表明,miR-200c显著增强了奥拉帕尼(利普卓)在OC耐药细胞中的抗癌作用。因此,奥拉帕尼(利普卓)与基于mirna的治疗组合可能是一种有前途的治疗耐药OC的方法,我们的数据可能有助于设计新的精确药物试验,以优化PARPi的临床使用。奥拉帕尼靶向药多少钱?怎么吃呢?详情请扫码咨询:
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