治疗乳腺癌的奥拉帕尼副作用大吗

　　背景：　　

　　乳腺癌仍然是女性最致命的癌症之一。三阴性乳腺癌(triple-negativebreastcancer,TNBC)是乳腺癌中侵袭性最强、治疗难度最大的亚型。机械上，DNA修复和细胞周期检查点激活的增加仍然是TNBC肿瘤化疗耐药和疾病复发的主要原因。　

　　方法：　　

　　我们使用20S蛋白酶体抑制剂和RT-PCR评估了prexasertib诱导的同源重组(HR)蛋白调控的机制。使用Dr-GFP和comet分析评估HR效率和DNA损伤。用免疫荧光法分析DNA形态学和DNA修复病灶的研究。应用UALCAN门静脉评估乳腺癌患者RAD51基因的表达及基于肿瘤分期、亚型、种族的生存几率。　

　

　　结果：　　

　　我们的结果表明，prexasertib治疗促进了BRCA1和RAD51蛋白的翻译后和转录介导调控。此外，与对照组细胞相比，经普瑞沙替布处理的TNBC细胞的HR效率降低了55%以上。基于这些结果，我们推测普瑞沙替布治疗导致了TNBC细胞的同源重组缺陷(HRD)，因此应该与PARP抑制剂(PARPi)协同作用。正如预期的那样，与单药治疗相比，普瑞沙替布和帕尔吡奥拉帕尼联合治疗增加了DNA链断裂、心肌梗塞和核解体。　

　　此外，组合指数(CI)显示，普拉萨替布和奥拉帕尼的组合在多个TNBC细胞系中具有协同作用。TCGA数据分析显示，与正常乳腺组织相比，乳腺肿瘤中RAD51表达升高，尤其是TNBC亚型。有趣的是，RAD51的表达在种族群体中存在差异，非裔美国人和亚洲乳腺癌患者的RAD51表达高于高加索乳腺癌患者。与这些观察结果相一致的是，非裔美国人和亚洲人的TNBC患者生存率下降。　　

　　结论：　　

　　基于这些数据，RAD51可以作为乳腺癌侵袭性TNBC和种族差异的生物标志物。由于RAD51和CHEK1在乳腺癌中的表达存在正相关关系，这里的体外临床前数据为进一步评估合理联合普瑞沙替布和奥拉帕尼在TNBC中改善预后和减少种族差异提供了额外的机制见解。　　

　　普瑞沙替布+奥拉帕尼在TNBC细胞中的协同作用　　

　　评估prexasertib+奥拉帕尼TNBC细胞协同作用,结合我们在MDAMB231单独进行化验,MDAMB453细胞。我们选择三个prexasertib浓度和五奥拉帕尼浓度低于IC-50个人药物和评估值的影响结合药物在这些浓度相对于单一药物使用集落形成试验。MDAMB231细胞的结果显示，与奥拉帕尼单药处理相比，联合用药减少了细胞的集落形成。　　

　　为了量化普沙替布+奥拉帕尼组合的潜在协同作用，我们使用COMPUSYN分析组合指数(CI)值。在15个被评估的组合中，7个是协同的，2个是相加的。同样，在MDAMB453细胞中，与单药奥拉帕尼相比，该组合检测到集落形成减少，在这些细胞中评估的15种组合中，观察到11种协同效应和2种相加效应。　　

　　最近，已经开始了一些将普瑞沙替布单独治疗或与其他化疗药物联合治疗的临床试验。与当前研究相关的是，一项I期临床试验已经启动，以研究prexasertib+奥拉帕尼联合治疗转移性或不可切除实体瘤的患者。目前的研究为这种组合的治疗潜力提供了新的机制，确定这种组合是否在癌症患者中显示出有希望的活性将是很有兴趣的。我们的研究对改善卵巢癌和前列腺癌以外的恶性肿瘤对PARPi的反应具有潜在的意义，在这些肿瘤中，恶性肿瘤依赖的HRD导致了合成致死率。奥拉帕尼副作用大吗？一般有哪些副作用？怎么解决呢？详情请扫码咨询：