乐卫玛/乐伐替尼是治疗什么的

　　乐伐替尼是一种口服给药，多靶向TKI选择性抑制VEGFR1-3，成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1-4，PDGFRα，RET和KIT。临床前研究表明，乐伐替尼能有效抑制VEGF-和FGF-驱动的血管生成，KIT-依赖血管生成，RET-融合/ RET突变体肿瘤发生，和淋巴管生成VEGFR3相关。那乐伐替尼是治疗什么的？

　　乐伐替尼已用于治疗进行性，局部复发或转移性放射性碘难治性分化型甲状腺癌（美国和欧盟）和不可切除的甲状腺癌（日本）。此外，乐伐替尼联合依维莫司被批准用于以VEGF为靶点的治疗后转移性肾细胞癌的治疗。在最近的乐伐替尼的uHCC患者的3期临床试验中，通过统计证实在对总体生存的治疗效果上，乐伐替尼不劣于索拉非尼的表现，并且在客观缓解率，无进展生存期和进展时间比索拉非尼更好。

　　乐伐替尼是多个酪氨酸激酶，包括VEGFRs和FGFR的抑制剂。特别是，与索拉非尼相比，抗FGFR1-4的有效活性是乐伐替尼的显着特征。除了激酶轮廓，目标装订模式激酶的两种药物之间的不同：乐伐替尼结合VEGFR2在一个V型装订模式，而索拉非尼具有II型结合模式。在这里，我们发现乐伐替尼也以V型结合模式与FGFR1结合，同源性建模和对接模拟表明与FGFR2，FGFR3和FGFR4的结合模式与与FGFR1相同。因此，乐伐替尼和索拉非尼分子特征的这些差异可能是这些药物的药理活性和作用机理差异的基础。

　　越来越多的证据表明的FGF信号在HCC有助于途径其恶性活化。因此，我们检查乐伐替尼的抗增殖活性针对9个HCC细胞系，我们发现，乐伐替尼具有针对与活化的FGF信号传导途径HCC细胞系的抑制活性;这种增殖抑制伴随着FRS2磷酸化的抑制。这些结果表明，乐伐替尼的选择性抗增殖活性是基于对激活的FGF信号通路的抑制。在异种移植肿瘤中也观察到乐伐替尼对FGF信号的抑制作用。有必要进行进一步的研究以研究在肝癌模型中，乐伐替尼对肿瘤FGF信号通路的抑制作用如何有助于其抗肿瘤活性。

　　因为肝癌是高度血管生成，抗血管生成疗法是一种有前途的方法来uHCC治疗。在这里，乐伐替尼在所有测试的HCC异种移植模型中均抑制肿瘤血管生成，而与FGF信号通路的激活状态无关，这表明抑制血管生成是乐伐替尼在HCC模型中的抗肿瘤活性的基础。乐伐替尼的抗血管生成活性比索拉非尼更有效，特别是在PDX模型中。越来越多的证据表明，FGF可作为促血管生成因子并诱导其从抗VEGF治疗中逃脱。一致地，抗bFGF单克隆抗体在HCC异种移植模型中与索拉非尼合用可抑制血管生成并具有累加作用。

　　不可切除的肝细胞癌（uHCC）是世界上很致命和普遍的癌症之一，目前对uHCC的全身治疗选择有限。乐伐替尼，多重受体酪氨酸激酶抑制剂靶向血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR或多个）和成纤维细胞生长因子受体（FGFR或多个），最近证明在3期研究了乐伐替尼非劣索拉非尼。

　　在这里，我们调查了临床前HCC模型中乐伐替尼的抗肿瘤活性的潜在机制。九种人肝癌的体外增殖测定细胞系显示乐伐替尼选择性抑制FGF信号激活的HCC细胞的增殖，包括表达FGF19的Hep3B2.1-7。乐伐替尼以浓度依赖性方式抑制这些细胞中FRS2（FGFR1-4的底物）的磷酸化。乐伐替尼抑制了Hep3B2.1-7和SNU-398异种移植物中的体内肿瘤生长，并降低了肿瘤组织中FRS2和Erk1 / 2的磷酸化。乐伐替尼在PLC/PRF/ 5异种移植模型和两个HCC中也发挥抗肿瘤活性并有效降低肿瘤微血管密度患者来源的异种移植模型。这些结果表明，乐伐替尼在各种HCC模型中均具有一致的抗肿瘤活性，而靶向肿瘤FGF信号通路和抗血管生成活性是其针对HCC肿瘤的抗肿瘤活性的基础。微信扫描下方二维码了解更多：