乐伐替尼/仑伐替尼的药代动力学分析

　　乐伐替尼（乐卫玛，仑伐替尼）最近被批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）。在这里，我们表征了乐伐替尼的药代动力学（PK）谱，并确定了解释人类个体PK变异性的内在和外在因素。该人群PK分析使用了来自15项临床研究的汇总数据，包括健康受试者的8项1期研究，实体瘤患者的4项1期研究，甲状腺癌患者的2项2期研究和RR‐患者的3期研究。

　　结果：最终的汇总数据集包括来自779名接受3.2–32 mg口服乐伐替尼的受试者的数据，主要是片剂或胶囊剂，每天一次。乐伐替尼 PK最好用线性消除的三室模型来描述。乐伐替尼吸收最好通过同时的一阶和零阶吸收来描述。乐伐替尼表观清除率（CL / F）的总体平均值为6.56 lh-1[变异系数（％CV）25.5]，并且与剂量和时间无关。胶囊形式的乐伐替尼的相对生物利用度为90％vs.片（％CV 30.2）。

　　最终的PK模型包括体重的显着但微不足道的影响（CL / F变化的2.8％），肝功能标记物[碱性磷酸酶（-11.7％）和白蛋白（-6.3％）]以及伴随的细胞色素P450 3A4诱导剂（+ 30％）和乐伐替尼 CL / F抑制剂（-7.8％）。乐伐替尼 PK不受pH升高剂，剂量，年龄，性别，种族，丙氨酸氨基转移酶，天冬氨酸氨基转移酶或胆红素水平或肾功能的影响。

　　结论：几个协变量对乐伐替尼PK变异性的显着影响很小，因此不被认为具有临床意义，或需要进行剂量调整。

　　乐伐替尼是一种口服多激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体1-3，成纤维细胞生长因子受体1-4，血小板源性生长因子受体α，ret原癌基因和v-kit Hardy-Zuckerman 4猫肉瘤肉瘤病毒癌基因同源信号途径。当仅抑制单个血管生成途径时，针对多个血管生成途径的靶向可能会绕过上调的补偿机制。乐伐替尼已广泛在相都在健康受试者和实体瘤患者评价1个研究，以及在第2项阶段研究中患者的各种类型的甲状腺癌（对文件卫材的数据）。

　　在人类口服后，乐伐替尼迅速吸收，观察到的最大浓度出现时间（tmax）通常在1 h至4 h15之间。表观口腔间隙和终末分布范围分别为4.2 lh-1至7.1 lh-1和50.5 l至163.0 l，终末半衰期（t1/2）为〜28 h。肾脏排泄对口腔清除的贡献很小（〜1-2％）。乐伐替尼的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）和最大血浆浓度（Cmax）均显示与剂量成正比增加。

　　在体外和体内研究已证明乐伐替尼是在肝脏和肾脏两者代谢，并且它主要直接排泄到胆汁中，用〜放射性标记乐伐替尼的64％，在粪便中回收，并在〜25％尿液，只有2.5％的给药剂量能在人类体内完整恢复。乐伐替尼是高度血浆蛋白结合蛋白（范围为97.9–98.6％），主要与白蛋白结合，并且该结合与浓度无关。

　　根据乐伐替尼在甲状腺分化癌（E7080）的3期研究结果，乐伐替尼已在美国，日本和欧洲获得批准用于治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RR-DTC）患者。 SELECT）— LEN-DTC患者乐伐替尼（24 mg day–1）的多中心，随机，双盲，安慰剂对照研究。尽管大多数分化型甲状腺癌（DTC）患者可以通过标准治疗方法（包括手术，放射性碘疗法和抑制甲状腺刺激素（TSH））治愈，但是RR‐DTC患者的预后较差10年生存率仅为10％因为他们通常对标准治疗无效。SELECT研究的数据表明，与安慰剂相比，乐伐替尼治疗显着延长了中位无进展生存期[分别为18.3个月和3.6个月；危险比0.21，99％置信区间（CI）0.14，0.31;P<0.0001]。

　　总之，这里描述的最终人群PK模型包括体重，肝功能标志物（ALP和白蛋白）的显着影响以及CYP3A4诱导剂和抑制剂对乐伐替尼 CL / F的同时给药。但是，这些影响很小，并且针对这些影响的PK模拟显示，稳态曲线与90％PI有着很大的重叠。因此，这些作用不被认为具有临床意义，因此不需调整剂量。微信扫描下方二维码了解更多：