如何确定奥拉帕尼要一直吃吗

　　背景：　　

　　对于在标准治疗方案中有疾病进展的结直肠癌(CRC)患者，需要有效的新药物。我们假设，多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂治疗CRC和肿瘤DNA修复机制无效的患者。　　

　　方法：　　

　　这是一项开放标签的II期试验，测试奥拉帕尼（利普卓）400mg治疗中心确认的肿瘤MSI状态的播散性、可测量的CRC患者。主要终点是肿瘤反应。次要终点是安全性/毒性、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。　　

　　结果：　　

　　共纳入33例患者(20例MSS， 13例MSI-H)。所有患者的中位年龄为57岁，MSS和MSI-H患者的中位年龄分别为51岁和61岁。所有患者接受至少一个28天周期的奥拉帕尼（利普卓）。无患者出现完全或部分反应。恶心(48%)、疲劳(36%)和呕吐(33%)是最常见的治疗相关不良事件。所有患者的平均PFS为1.84个月。MSS组与MSI-H组的中位PFS或OS无统计学差异。　　

　　结论：　　

　　在标准的全身治疗失败后给予单药奥拉帕尼（利普卓）对CRC患者都没有表现出活性。在未来的试验中，对CRC患者进行PARP抑制剂的检测应重点关注dna损伤化疗和/或放疗的使用，并注意本研究中报道的PARP抑制剂的毒性。　　

　　实践意义:　　

　　不稳定性(MSI-H)结直肠肿瘤在肿瘤错配修复基因中表现出高甲基化，或由于种系缺陷导致这些基因中的一个或多个发生突变(Lynch综合征)。PARP抑制剂如奥拉帕尼（利普卓）对DNA损伤无法修复的肿瘤最有效。然而，在这项试验中，单药奥拉帕尼（利普卓）未能引起MSI-H结肠直肠癌肿瘤患者和肿瘤患者的反应。通过将奥拉帕尼（利普卓）加入放射治疗或全身DNA损伤剂中，有可能获得肿瘤的致死率。然而，代价是毒性增加。　　

　　BRCA1和BRCA2编码修复双链DNA断裂的蛋白质。相比之下，PARP基因修复单链DNA断裂。在功能障碍的BRCA基因存在下抑制PARP导致上下文合成致死率。此外，PARP-1活性的丧失会增加化疗和放射敏感性。BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂如奥拉帕尼（利普卓）(Lynparza；AZ2281)。CRC与修复双链断裂的DNA修复蛋白的突变有关。　　

　　McCabe等人将PARP抑制剂的敏感性与由MRE11、Rad50和Nbs1 (MRN)组成的蛋白复合物的缺陷联系起来。MRE11， MRN复合物的一个成分，在大约80%的MSI-H肿瘤中发生突变，导致异常剪接和蛋白的截断。我们推测，对于IV期MSI-H CRC患者，使用PARP抑制剂靶向异常DNA修复可能是一种成功的策略，而MSH-H CRC肿瘤患者使用PARP抑制剂比非MSI-H肿瘤患者获益更多。　　

　　在一项对晚期实体肿瘤患者的I期研究中，首次观察到奥拉帕尼（利普卓）100毫克每日两次的临床反应。剂量增加到每天两次200mg和400mg与反应有关；1级或2级恶心是最常见的不良事件(AE)。在扩大的队列中，每日两次400毫克，19例患者中有9例有应答。因此，我们设计了一项开放标签试验，测试单药奥拉帕尼（利普卓）400mg，每日两次，用于疾病可测量的患者，这些患者的播散性CRC的所有标准治疗都失败了。

　　本试验的主要目的是确定奥拉帕尼（利普卓）对所有标准治疗进展或失败患者的缓解率。次要目标包括确定奥拉帕尼（利普卓）对先前接受晚期CRC治疗的患者的安全性、耐受性和毒性，以及对接受奥拉帕尼（利普卓）治疗患者的PFS和OS的估计。奥拉帕尼要一直吃吗？一个疗程需要多少钱？详情请扫码咨询：