赛可瑞克唑替尼诱导的MET扩增胃癌细胞凋亡

　　MET扩增在临床上已被证明是胃癌的治疗靶标，但对MET抑制剂的敏感性和耐药性的分子机制仍未得到很好的了解。使用全基因组mRNA表达谱，我们确定自噬是由MET抑制剂赛可瑞克唑替尼在药物敏感性人胃癌细胞中激活的主要分子途径，并且功能研究证实克唑替尼可提高药物敏感性人类胃癌细胞中的自噬水平。浓度依赖性的方式。

　　然后，我们使用化学和分子方法抑制自噬，以定义其在细胞死亡中的作用。临床上可利用的自噬抑制剂氯喹，RNAi介导的自噬途径的两个专性成分（ATG5和ATG7）阻止了克唑替尼或RNAi介导的MET敲除诱导的细胞死亡，并且机理研究将自噬的作用定位于线粒体释放的细胞色素c。总体而言，数据揭示了暴露于MET抑制剂的胃癌细胞自噬与凋亡之间的新型关系。观察结果表明自噬抑制剂不应用于增强MET抑制剂在胃癌患者中的作用。

　　MET扩增是胃癌的治疗靶标。在这里，我们证明了MET扩增的胃癌细胞在与MET抑制剂克唑替尼孵育后表现出生长停滞和细胞死亡，而MET抑制在没有MET扩增的细胞中无显着影响，无论它们是否具有高MET mRNA表达或是否含有MET突变。我们的研究结果与先前的临床前的意见是一致的和最近的临床经验。

　　然而，令我们惊讶的是，MET抑制剂在含有激活性MET突变的胃癌细胞系中没有可测量的作用。也许MET突变控制着癌症生物学的某些方面，而这在本期以及迄今为止已进行的其他临床前研究中都没有测量。或者，活化的MET突变有可能在肿瘤发展的早期阶段起作用和/或在已建立的人胃癌细胞系中变得不那么重要。

　　正在进行的研究的首要任务是确定能够提高MET抑制剂敏感性并克服在长期MET抑制后可能出现的获得性耐药性发展的策略。使用全基因组mRNA表达谱，我们观察到在两个MET抑制剂敏感的细胞系中都参与了调节自噬的基因，而GSEA证实在MET抑制后与自噬相关的基因高度富集。此外，自噬的直接测定证实在两种细胞系即克唑替尼诱导浓度依赖性增加时，与以前的报道一致。

　　自噬是一个复杂的过程，介导多种不同的生理功能，包括降解功能失调的细胞成分，细胞器功能的保护，促进细胞存活，降低代谢应激，并执行细胞凋亡。对于细胞死亡，自噬作用是上下文相关的，从而导致细胞保护或细胞毒性作用取决于特定的生理或病理。

　　由于这种复杂性，靶向自噬以提高癌症治疗的效果的兴趣，了解什么样的作用自噬激活细胞凋亡在MET扩增的胃癌细胞诱导MET抑制扮演很重要的。在两种药物敏感性细胞系（MKN45和SNU-5）中，无论采用何种抑制自噬的方法（即直接siRNA介导的敲低或化学抑制），自噬抑制作用均会引起MET抑制剂诱导的凋亡的统计学显着降低。我们对涉及的分子机制的初步分析表明，克唑替尼诱导的细胞色素C释放需要自噬，在大多数反应实例中都认为细胞凋亡是近端作用点。微信扫描下方二维码了解更多：