奥希替尼9291有更好的缓解率

　　2017年3月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准奥希替尼9291用于治疗转移性，表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变阳性，非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，经过FDA批准的测试，其疾病在EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后已经恶化。批准的依据是，在国际，多中心，开放标签，随机试验（AURA3）中比较奥希替尼9291和化疗时，无进展生存期（PFS）主要终点存在统计学差异。

　　在这项纳入419名患者的验证性试验中，每位研究者评估的奥希替尼9291与化疗相比PFS危险比为0.30（95％置信区间0.23–0.41），p <.001，奥希替尼9291组中位PFS为10.1个月，化疗组中位PFS为4.4个月。支持功效数据包括在奥希替尼9291和化疗组中，每个盲人独立审查委员会的PFS均显示相似的PFS结果，且每个研究者评估的确诊客观缓解率提高了65％和29％，估计中位缓解时间为11.0个月和4.2个月。

　　患者每天接受一次奥希替尼929180 mg，中位暴露时间为8个月。与其他已批准的EGFR TKI和化学疗法相比，奥希替尼9291的毒性特征具有优势。用奥希替尼9291治疗的患者中常见的药物不良反应（> 20％）是腹泻，皮疹，皮肤干燥，指甲毒性和疲劳。

　　奥希替尼9291对具有EGFR T790M突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行了治疗，这些患者在EGFR TKI治疗中或之后取得了进展，与基于铂的双线化疗和持久的颅内反应相比，显示出了显着改善。使用FDA批准的cobas EGFR突变测试v2（Roche，Basel，Switzerland）检测血浆中T790M突变的能力可以鉴定出不适合活检的NSCLC肿瘤患者。由于在循环肿瘤DNA测试中观察到40％的假阴性率，因此建议对组织活检的可行性进行重新评估，以鉴定血浆假阳性结果可从奥西替尼中受益的患者。

　　基于铂的双线化疗是转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准一线治疗；使用这种方法的中位生存期约为8–12个月，而采用最佳支持治疗的中位生存期为3–6个月。分子途径和可操作突变的发现导致了靶向肿瘤细胞中特定突变和途径的药物的发展。NSCLC中表皮生长因子受体（EGFR）基因的酪氨酸激酶域内的激活突变（例如外显子19缺失或外显子21中的L858R点突变）于2004年首次报道，在10％–20％的患者中被发现西方国家的NSCLC和亚洲的30％–40％。外显子21缺失外显子19缺失或L858R点突变可预测对EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的敏感性，例如第一代可逆抑制剂埃洛替尼和吉非替尼，以及第二代不可逆抑制剂afatinib 。在开始治疗后约9-13个月，大多数反应患者对EGFR TKI产生了获得性耐药。常见的耐药机制是在50％–60％的病例中发现了EGFR T790M中的Gatekeeper突变。对EGFR TKIs产生抗药性后，中位生存期通常少于2年。

　　临床前研究表明，口服奥希替尼9291（第三代EGFR TKI）对具有某些EGFR突变形式（例如T790M，L858R和外显子19缺失）的NSCLC细胞系具有抗肿瘤活性，而保留了EGFR野生型。研究还表明，口服给药后，奥希替尼9291在脑-血浆面积多的动物中以大约2的曲线比率分布在大脑中。在临床前突变型EGFR颅内小鼠转移异种移植模型（PC9；外显子19缺失）中，观察到奥希替尼9291与对照组相比，肿瘤消退并增加了存活率。奥希替尼9291对T790M阴性获得性耐药的患者活动有限。AURA研究的数据显示，在T790M阳性与T790M阴性的肿瘤患者中，奥希替尼9291达到了更好的缓解率（客观缓解率[ORR] 61％比21％）。微信扫描下方二维码了解更多：