奥西替尼/奥希替尼的临床疗效

　　患有晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的患者对第一代或第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（如吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼）的治疗特别敏感，后者可阻止细胞信号传导驱动肿瘤细胞生长的途径。不幸的是，大多数患者在中位应答持续约10个月后对它们产生耐药性，并且在这些患者中，有一半以上检测到EGFRT790M耐药性突变的出现。奥希替尼（奥西替尼）是一种口服，高度选择性，不可逆的EGFR激活突变和T790M抗性突变抑制剂，同时保留了野生型的活性EGFR。

　　本文回顾了奥希替尼在NSCLC患者中的临床试验进展，提供了其在EGFRT790M突变阳性人群和不同环境中（包括转移性疾病患者）价值的功效和安全性证据。介绍了临床上获得的对奥希替尼耐药性的临床前背景，并研究了试图克服这种耐药性的联合策略。

　　NSCLC患者脑转移（BM）和软脑膜转移（LM）的累积发生率分别为16–35％和3–5％，并且与不良预后相关。EGFR突变的NSCLC人群的真实发病率尚不清楚，尽管回顾性队列研究提供了一些数据，其中BM的发生率为24％，LM的发生率为9％。第一代和第二代EGFRTKIs限制了血脑屏障的渗透，尽管阿法替尼的渗透性不完全，但其疗效最高。奥希替尼在EGFR突变的PC9小鼠BM模型和人药代动力学及小鼠药代动力学/药代动力学模型中诱导了持续的肿瘤消退，提示80 mg和160 mg的剂量可能在人中枢神经系统（CNS）疾病中有效。在IURA I期试验和AURA II期试验的分析中观察到了奥美替尼在中枢神经系统疾病中的临床活性证实了奥希替尼在EGFR突变型T790M NSCLC患者中是否伴有脑转移，其活性一致，表明其在脑中的活性。在AURA扩展II期试验中，分析脑脊液中的奥希替尼药代动力学是一个探索性目标。

　　I BLOOM I期研究旨在首次评估口服EGFRTKIAZD3759的安全性，耐受性，药代动力学和初步的抗肿瘤活性，该药物具有出色的CNS渗透性并能诱导强力回归小鼠模型中的BM 。在这项研究中，也可能招募了BM和LM患者，以评估其EGFR突变NSCLC患者的疾病对标准治疗无反应且已发展为EGFR突变的NSCLC患者每天服用奥希替尼160 mg的抗肿瘤疗效，安全性，药代动力学和潜在的生物学活性。中枢神经系统疾病。AZD3759研究小组正在进行中，而EGFR突变NSCLC研究小组与奥希替尼组的LM的最新报道已被更新。EGFR突变的NSCLC和LM疾病的21例亚洲患者每天接受奥希替尼160 mg治疗。所有这些都可以评估疗效；7例（33％）确诊为放射学反应，9例（43％）病情稳定，5例（24％）患者的神经功能得到改善。

　　当前可用的第一代和第二代TKI吉非替尼，厄洛替尼和阿法替尼的剂量限制毒性（DLT）主要是通过抑制皮肤和胃肠道中的野生型EGFR来控制的。奥希替尼对抗L858R / T790M的效能是野生型EGFR的200倍左右，与早期的TKI相比，产生了有吸引力的EGFR选择性药物。

　　在AURA I期临床试验中，奥希替尼的耐受性相对较好。每天最多240 mg的任何剂量水平均未观察到DLT。在253名患者的综合队列中，常见的不良事件（通常为1-2级）为腹泻（47％），皮肤毒性（皮疹/痤疮40％），恶心（22％）和厌食症（21％） 。腹泻和皮肤毒性随着奥西替尼剂量的增加而增加。

　　总体而言，与历史数据和其他批准的EGFR的临床经验相比，奥希替尼与皮肤和胃肠道毒性较小TKI。只有13％的患者经历了3级或更高级别的药物相关不良事件。在22％的患者中观察到了严重的不良事件（类肺炎事件，肺栓塞和胸腔积液），其中有6％的患者经历了严重的药物相关不良事件。不良事件促使7％的患者减少药物使用，6％的患者停用药物。亚洲和非亚洲患者的不良事件发生频率和严重程度相似。中止治疗后六例潜在的肺炎样事件得以解决。分别有6名（2％）和11名（4％）患者报告了高血糖和QT延长。在报告的七种致命不良事件中，只有一种（肺炎）被认为可能与药物有关。

　　II期AURA扩展和AURA2试验在不良事件方面显示出相似的结果。汇总分析中报告的常见不良事件（通常为1-2级）为皮疹（41％），腹泻（38％），皮肤干燥（30％）和甲沟炎（29％）。在36％的患者中发现了3级或更高级别的不良事件。每例3％的患者均报告了任何级别的间质性肺病和QT延长，并且仅报道了1例2级高血糖。微信扫描下方二维码了解更多：