泰瑞沙/奥希替尼是不可逆的第三代EGFR突变药物

　　奥希替尼（泰瑞沙）是第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，已证明对具有EGFR致敏突变或T790M突变的患者具有显着的临床益处。但是，奥希替尼与电离辐射（IR）结合的潜在治疗效果尚不十分清楚。本研究在体外和体内研究了奥希替尼联合IR治疗EGFR T790M非小细胞肺癌（NCI-H1975）。

　　结果表明，奥希替尼抑制放射后的增殖和克隆形成存活，降低被辐照细胞中的G2 / M期停滞，并以浓度和时间依赖性方式延迟DNA损伤修复。此外，奥希替尼单独或与IR联用可阻断EGFR（Tyr1068 / Tyr1173），蛋白激酶B和细胞外信号调节激酶的磷酸化。奥希替尼还增强了IR在荷瘤裸鼠中的抗肿瘤活性。本研究的结果表明，奥希替尼在具有EGFR T790M突变的肺癌细胞中具有作为放射增敏剂的治疗潜力，为奥西替尼与放射治疗结合在EGFR T790M非小细胞肺癌中提供了理论依据。

　　EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）呈现为分子靶向治疗剂的新型范例患者的非小细胞肺癌，且被推荐作为一线治疗为晚期NSCLC患者窝藏EGFR-TKI致敏突变（EGFRm）。尽管一线EGFR-TKI治疗的高应答率的报道，多数病人反应的最终发展之后9-14个月的治疗疾病的进展，以及约50％的病例是由T790M突变导致。奥希替尼（TAGRISSO™，AZD9291）是一种口服的，不可逆的，第三代EGFR-TKI该目标EGFRm和T790M。它已获得美国食品和药物管理局（FDA）的T790M阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的管理，该治疗在引入一线EGFR-TKI治疗后取得了进展。此外，最近发表的一项研究（FLAURA）证实，与第一代EGFR-TKIs治疗的患者相比，奥希替尼作为EGFRm和局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗，显着延长了无进展生存期。

　　奥希替尼是不可逆的第三代EGFR-TKI，在具有EGFR致敏突变和T790M抗性突变的NSCLC患者中已显示出显着的效力。加上放疗第一代EGFR-TKI疗法显示出具有改善预后患者的非小细胞肺癌表现出EGFR敏感性突变。然而，奥希替尼在IR作用中的作用仍然难以捉摸。

　　在本研究中，已证实与奥希替尼 IR结合可以显著降低NSCLC细胞携带T790M / L858R突变的增殖在体外和体内，减少G2 / M期细胞周期停滞并阻止IR诱导的DNA DSB修复，证明其在放射敏感性中的作用。这可能为临床上将奥西替尼与IR结合治疗患有EGFR突变的NSCLC患者提供了理论依据。

　　细胞增殖的协同抑制已被报道是主要机构的组合治疗IR和吉非替尼。在本研究中，当用奥希替尼和IR治疗时，增殖和克隆形成受到显着抑制。这种抗肿瘤作用在异种移植模型中得到了进一步证实。治疗完成后，观察到肿瘤生长的抑制又持续了25天。当与放射线结合时，这可能表明奥希替尼具有持久的细胞抑制作用。然而，到目前为止，尚不清楚奥西替尼和IR的最佳组合模式，例如分次剂量，分次剂量，奥希替尼给药的时机等。据报道，表皮生长因子受体的自身磷酸化可以激活以下的辐射和导致辐射性。因此，在本研究中，奥希替尼在放疗前服用。值得注意的是，通过用奥希替尼联合SER> 1的辐射治疗可抑制细胞增殖，这表明增殖的抑制至少部分与奥希替尼诱导的放射敏感性有关。但是，底层机制仍需要进一步调查。

　　无线电致敏是DNA双链断裂的通过在EGFR信号传导事件封锁介导的修复的结果。据报道，照射能直接激活EGFR信号以进而激活DNA DSB修复。一些在DNA损伤反应过程是中央的无线电灵敏度，包括检查点活化和修复。G2 / M相阻滞可使细胞修复受损的DNA，并引起IR抗性。在本研究中，发现奥希替尼以剂量依赖的方式降低了IR诱导的G2 / M期阻滞，与单独使用IR相比，联合治疗组的γ-H2AX水平升高。这些结果可能表明，当与奥希替尼组合使用时，IR可缩短G2 / M期阻滞并抑制DNA损伤修复。微信扫描下方二维码了解更多：