奥拉帕尼/奥拉帕利对转移性去势耐药前列腺癌的抗肿瘤活性

　　背景：　　

　　转移性抗去势前列腺癌富含DNA损伤反应(DDR)基因畸变。TOPARP-B试验的目的是前瞻性地验证DDR基因畸变与对奥拉帕尼（奥拉帕利）的反应在转移性抗阉割前列腺癌中的相关性。　　

　　方法：　　

　　在这个开放标签、研究者发起、随机的二期试验中，我们从17家英国医院招募了参与者。18岁或以上的进展性转移性去势耐药前列腺癌患者，先前接受过一或两种紫杉烷化疗方案，东部肿瘤合作组表现状态为2或更少的患者进行肿瘤活检并进行靶向测序。通过计算机生成的最小化方法随机分配(1:1)DDR基因异常的患者接受400毫克或300毫克奥拉帕尼（奥拉帕利），每天两次，连续给药4周，直到疾病进展或不可接受的毒性。参与者和调查人员都没有被剂量分配蒙住。确认响应的主要终点被定义为一个复合的患者呈现下列结果:放射客观反应(如实体肿瘤评估响应评估标准的1.1)，降低前列腺特异性抗原(PSA)的50%或更多(PSA50)从基线，或转换的循环肿瘤细胞计数(≥5细胞/7.5毫升血液在基线<5每7.5毫升血液细胞)。每个组成部分需要至少4周后在连续的评估中确认反应。初步分析是在可评估人群中进行的。如果一个剂量组44名可评估患者中至少有19名(43%)反应，则该剂量组被认为是成功的。对所有接受至少一剂奥拉帕尼（奥拉帕利）的患者进行安全性评估。试验的招募工作已经完成，后续工作正在进行中。　

　

　　发现：　　

　　在2015年4月1日至2018年8月30日期间，711名患者同意接受靶向筛查。161名患者存在DDR基因异常，其中98名患者被随机分配并接受治疗(49名患者接受奥拉帕尼（奥拉帕利）剂量)，92名患者可评估主要终点(46名患者接受奥拉帕尼（奥拉帕利）剂量)。中位随访24.8个月(IQR16.7-35.9)。25例患者达到了确认的复合反应(54.3%；400mg队列中46名可评估患者的95%CI39.0-69.1，18名(39.1%；25.1-54.6)在300毫克队列中46名可评估患者。其中8例(24.2%；在400毫克队列中，33名可评估患者中有11.1-42.3名，6名(16.2%；6.2-32.0)300mg队列中37例；17例患者达到PSA50应答(37.0%；23.2-52.5)46和13(30.2%；17.2-4643.1)；循环肿瘤细胞计数在15(53.6%；33.9-72.5)28和13(48.1%；28.7-68.1)27。两组中最常见的3-4级不良事件是贫血(300mg组49例患者中15例[31%]，400mg组49例患者中18例[37%])。13例患者发生严重不良反应19例。在300毫克组群中，在治疗11天后发生一例可能与治疗有关的死亡(心肌梗死)。　

　　奥拉帕尼（奥拉帕利）对DDR基因异常的转移性去势耐药前列腺癌具有抗肿瘤活性，支持临床实践中对转移性去势耐药前列腺癌进行基因组分层。　　

　　奥拉帕尼（奥拉帕利）是一种口服生物利用抑制剂，具有PARP1和PARP2的催化活性，在DNA损伤反应(DDR)中发挥关键作用。奥拉帕尼（奥拉帕利）被批准用于与种系BRCA1或BRCA2突变相关的晚期卵巢癌和乳腺癌的治疗。此外，PARP还被批准作为铂基化疗后卵巢癌的维持治疗，表明PARP的抑制作用超出了BRCA1/2突变的肿瘤。8，9此外，奥拉帕尼（奥拉帕利）在其他DDR蛋白缺陷模型(包括PALB2、ATM、FANCD2、RAD51和RAD54等)的体外和体内均具有抗肿瘤活性，尽管不同蛋白的临床前致敏程度不同，BRCA2丢失被认为是最有效的致敏事件。　　

　　为了评估奥拉帕尼（奥拉帕利）对转移性去势耐药前列腺癌的抗肿瘤活性，我们设计了TOPARP，这是一项旨在识别转移性去势耐药前列腺癌对PARP抑制反应的预测生物标志物的连续2期临床试验的适应性项目。在第一个试验中，TOPARP-A，我们在49个未被选择的分子患者中发现了先天有害的DDR基因畸变和对奥拉帕尼（奥拉帕利）的反应之间的联系。奥拉帕尼（奥拉帕利）在孟加拉碧康多少钱一盒？详情请扫码咨询: