奥拉帕尼/利普卓联合治疗好不好

　　背景：　　

　　奥拉帕尼（利普卓）是一种口服聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂，cediranib是一种口服抗血管生成活性VEGFR-1、2和3。这两种药物对复发性卵巢癌的妇女都有抗肿瘤活性，并且在一期试验中，这两种药物的联合作用是有效的，毒性是可控制的。我们询问了cediranib和奥拉帕尼（利普卓）联合治疗复发铂敏感卵巢癌患者是否比奥拉帕尼（利普卓）单药治疗能提高无进展生存。　　

　　方法：　　

　　我们进行了一项随机的、开放标签的2期研究，以评估奥拉帕尼（利普卓）单药治疗与cediranib和奥拉帕尼（利普卓）联合治疗在具有可测量的铂敏感、复发、高血清或子宫内膜样疾病或有害种系BRCA1/2突变(gBRCAm)的卵巢癌患者中的活性。根据gBRCA状态和之前的抗血管生成治疗，将患者随机分为两组:奥拉帕尼（利普卓）胶囊400mg/d/或推荐的cediranib期30mg/d，奥拉帕尼（利普卓）胶囊200mg/d/d。主要终点是分析治疗意向下的无进展生存期(PFS)。该试验在ClinicalTrials.gov注册，注册地址为NCT01116648。这里报道的试验的2期部分不再增加患者。　　

　　发现：　　

　　90名随机患者中46名单独接受奥拉帕尼（利普卓）治疗，44名接受cediranib/奥拉帕尼（利普卓）治疗。cediranib/奥拉帕尼（利普卓）组的中位PFS显著延长(17.7vs.9.0mos，HR0.42；p=0.005)。3级和4级不良事件在cediranib/奥拉帕尼（利普卓）中更为常见，包括疲劳(12vs.5)、腹泻(10vs.0)和高血压(18vs.0)。根据BRCA1/2状态定义的阶层亚群分析显示，cediranib/奥拉帕尼（利普卓）在gBRCAm和gBRCAwt/u(野生型/未知)患者中均有活性。接受cediranib/奥拉帕尼（利普卓）治疗的gBRCAwt/u患者PFS有显著改善(16.5vs.5.7mos，p=0.008)，gBRCAm患者PFS增加的趋势较小。(19.4vs.16.5mos，p=0.16)。　　

　　cediranib和奥拉帕尼（利普卓）联合治疗复发性铂敏感卵巢癌，与单独奥拉帕尼（利普卓）相比，PFS显著延长8.7个月。在gBRCAmt和gBRCAwt/u患者中观察到口服联合化疗的活性令人鼓舞，应进一步探索作为细胞毒性化疗的潜在替代方案。考虑到副作用，这种探索应该包括对生活质量和患者报告结果的评估，以了解持续口服方案对间歇化疗的影响。　　

　　奥拉帕尼（利普卓）是一种有效的口服PARPi，在1期(7，8期)和2期(9-11期)的研究中均显示其对gbrcam相关卵巢癌和乳腺癌的活性疾病具有活性。在种系野生型BRCA1/2(gBRCAwt)卵巢癌中已证实其活性，应答率为24%。此外，在一项随机2期研究中，对铂敏感的HGSOC患者，在完成铂化疗后，奥拉帕尼（利普卓）与安慰剂进行维持治疗，其疗效显著。整个队列的中位无进展生存期(PFS)从4.8个月增加到8.4个月(HR0.35，p=0.001)。这种差异在包括gBRCAm患者和体细胞BRCA1/2突变的组中更为显著，平均PFS从4.3个月增加到11.2个月(HR0.18，p<0.00001)。　　

　　血管生成抑制剂在复发性卵巢癌中很活跃。Cediranib是一种口服atp竞争性酪氨酸激酶抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1/2/3抑制剂，对复发卵巢癌产生17%的应答率。Ledermann等人报道了一项针对铂敏感复发性卵巢癌女性的3期研究，其中，cediranib联合铂基化疗，随后cediranib维持疗法与单纯铂基化疗相比显著提高PFS和总生存期。　　

　　在临床前研究中，血管生成抑制剂与PARPi联合使用，表现出超加性效应。在PARPi和PARP-1敲除小鼠中观察到体内抗血管生成活性。在缺氧条件下，同源重组修复基因如BRCA1和RAD51发生下调，而在缺氧条件下PARPi敏感性增强。最近的一项研究也表明，抑制VEGFR3会导致癌细胞中BRCA1和BRCA2的下调(21)。我们观察到奥拉帕尼（利普卓）和cediranib在抑制卵巢癌细胞侵袭和体外微血管内皮细胞管形成方面的临床前协同作用。cediranib和奥拉帕尼（利普卓）联合应用于卵巢癌复发的一期剂量发现试验，其初步疗效为44%。　　

　　因此，在本研究中，我们比较了cediranib联合奥拉帕尼（利普卓）与单独奥拉帕尼（利普卓）在铂敏感的复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌中的疗效和毒性。奥拉帕尼（利普卓）老挝东盟的和孟加拉碧康的哪个更好？详情请扫码咨询: