艾曲波帕/艾曲泊帕的耐受性良好

　　为了克服高内源性Tpo血清水平和对这种方法的可能耐药性，在1/2期研究中开发了单药艾曲波帕，其中25位对初始IST无反应的SAA患者接受的剂量逐步增加，从50mg开始至25mg的150mg-mg剂量每2周增加一次（加强研究）。主要终点是3-4个月的血液学反应。总体而言，有11名患者（44％）达到了血液学应答，其中9例属于血小板，9例属于中性粒细胞，6例属于红系谱系（某些患者对1种谱系有响应）。在一些反应者中，骨髓细胞数量相应增加，这与多谱系恢复一起提示HSC刺激了艾曲波帕（艾曲波帕）。在扩展研究的扩展队列中（共43例患者），缓解率保持在40％左右，并且继续观察到多谱系改善。

　　在8例患者中观察到了克隆进化，其中5例染色体缺失或部分缺失。在这一难治性队列中，克隆进化的累积发生率约为15％至20％，与历史上报道的相似。有趣的是，大多数核型异常发生在早期-通常在开始治疗的前6个月。 艾曲波帕的耐受性良好，主要毒性为上呼吸道感染，发烧和肌肉骨骼疼痛。没有发现髓质网蛋白沉积或血栓形成明显增加的病例。在一些血液学反应更强的患者中，快速锥度化后可能会停药，而大多数患者不会复发。这些研究导致艾曲波帕作为SAA中的单一药物被批准用于对初始IST反应不足的患者。

　　在Winkler等的第二阶段随访研究中，39例难治性SAA患者接受了艾曲波帕的开始剂量150mg，为期6个月。之所以选择这种设计，是因为加速研究中的大多数反应都发生在150mg，这表明它是更有效的剂量。治疗的持续时间从3个月或4个月延长至6个月（固定剂量研究），以捕获可能长达6个月的反应。这些数据在患者接受治疗时仅以摘要形式提供。总共39例患者中有19例（49％）在6个月时达到血液学应答标准。与渐进研究相比，在固定剂量研究中，涉及> 1个谱系的反应在6个月之前更加频繁；在大多数应答者中观察到它们，几乎总是等同于实现输血独立性。在对药物进行中位随访12个月后，符合强效反应标准的18例患者中，有13例停用了艾曲波帕，且血细胞计数没有明显下降。在复发的其余患者中，艾曲波帕成功恢复了血球计数。

　　在这个队列中，有39个中有6个发生了细胞遗传学异常。有趣的是，所有这些都是在药物开始后的头6个月内发生的。这些较早的细胞遗传学异常提示，艾曲波帕可能会刺激骨髓中原有的克隆，从而导致它们在最初的6个月中被更早地评估。尽管到目前为止，克隆进化的累积发生率与历史经验并没有不同，但较早的动力学表明存在因果关系。在基线进行的全外显子测序与血液学反应或克隆进化的重要结果无关。全面报告这些数据将提供有关难治性SAA中艾曲波帕活性的更多见解。总的来说，二线SAA患者对初始IST的反应不充分时，其血液学应答率约为40％至50％。

　　鉴于血液学恢复更快，更强壮，开始6个月150mg的起始剂量似乎是最佳选择，这使大多数应答者成功停用了艾曲波帕。迄今为止，约15％至20％的异常细胞遗传学与迄今的SAA中没有艾曲波帕的IST方案的丰富历史经验相吻合。尽管在近10年的历史队列中观察到了细胞遗传学异常。因此，在不适合造血干细胞移植的患者中，下一步将艾曲波帕与SAA中最活跃的IST方案相结合，对艾曲波帕治疗的患者进行随访将非常重要。这种3药物疗法结合了2种免疫抑制剂和骨髓刺激剂，是美国国立卫生研究院（NIH）开发的研究其在安全性方面的可行性以及仅解决马ATG / CsA的局限性，即60％至70％的“天花板”响应率，只有少数人完成。艾曲波帕主要针对于血小板较少的患者，效果非常好，更多详情可咨询下方微信。