奥拉帕尼/奥拉帕利和cediranib治疗卵巢癌

　　这是第一个评估PARPi/抗血管生成联合治疗疗效的二期研究。在本研究中，cediranib和奥拉帕尼（奥拉帕利）联合治疗对铂敏感的HGSOC患者比奥拉帕尼（奥拉帕利）单药治疗显著改善中位PFS和ORR，中位PFS改善8.7个月，ORR增加32%。　　

　　这些结果表明，与单独使用任何一种药物相比，PARPi和抗血管生成药物联合使用可协同增加铂敏感HGSOC患者的活性，这与临床前数据产生的假设一致。本研究中单药奥拉帕尼（奥拉帕利）的平均PFS为9.0个月。在与本试验相似的人群中，PFS和RR的数据有限。包括奥拉帕尼（奥拉帕利）单药治疗的2期研究报告中位PFS间隔为6.4-8.8个月，但值得注意的是，这些试验人群与本次试验登记的患者有显著差异。　

　

　　然而，观察到的PFS与其他2期奥拉帕尼（奥拉帕利）单药治疗结果的相似性表明，在本试验中观察到的cediranib/奥拉帕尼（奥拉帕利）临床活性的提高不太可能是由于奥拉帕尼（奥拉帕利）单药组表现不佳造成的。尽管本试验不包括单药cediranib组，但在单药cediranib治疗复发性卵巢癌的二期研究中，报道的PFS中位值(在总体研究人群和铂敏感人群中)为5.2个月。第二阶段研究初步报道了总的4.1个月的中位进展时间。综上所述，单药cediranib的两个二期研究也表明其在复发性卵巢癌中的活性程度低于本研究中cediranib和奥拉帕尼（奥拉帕利）联合应用时观察到的活性。　　

　　疲劳、腹泻和高血压是最常见的3级或更高级ae，而在cediranib/奥拉帕尼（奥拉帕利）联合用药组中出现频率更高。这与一期研究的结果一致。虽然高血压是最常见的3级或3级以上的AE，但CTCAE分级反映了需要治疗的降压药的数量；在这项研究中，除了一例4级高血压患者不遵守抗高血压药物治疗外，血压升高一般是无症状的。在cediranib/奥拉帕尼（奥拉帕利）联合用药组中，疲劳和腹泻是最明显的症状，超过四分之三的患者需要减少剂量。这项研究没有收集正式的生活质量和患者报告的结果，因此，我们不能量化这些副作用对患者整体体验的影响。然而，在未来的任何联合研究中，都应该对患者报告的结果进行评估。　　

　　一般来说，患者能够在密切管理和必要时减少剂量的情况下继续研究，而退出研究在两组之间没有显著差异。尽管如此，观察到的cediranib/奥拉帕尼（奥拉帕利）联合用药的毒副作用强调了积极的症状管理的必要性，包括对血压的仔细监测和管理以及对患者的教育，以及在未来探索cediranib/奥拉帕尼（奥拉帕利）联合用药时对患者相关结果和偏好的检查。相比之下，以铂为基础的双联剂的显著毒性通常包括20-80%的患者报告的3级或更高的血液毒性，以及2级或更高的非血液毒性，如疲劳、恶心和神经病变(25-28)。值得注意的是，虽然没有观察到肠穿孔事件，但该试验明确排除了3个月内有肠梗阻症状或体征的患者。　　

　　本研究的局限性包括:本研究为2期研究，样本量有限，且为PFS而非OS。此外，在仅奥拉帕尼（奥拉帕利）组中，有增加先前治疗和提高基线CA125的趋势；然而，一个包含这些变量以及分层因素的多变量模型显示，PFS对联合治疗组有持续显著的统计学意义(补充表1)。尽管存在这些局限性，本研究结果表明，在卵巢癌中cediranib和奥拉帕尼（奥拉帕利）的联合治疗应进一步研究。一种可能的情况是考虑使用cediranib/奥拉帕尼（奥拉帕利）作为铂敏感疾病化疗的替代方案。复发性铂敏感疾病的治疗标准建议，通常定义为在最后一次服用铂后6个月内复发，包括使用额外的铂基化疗。随机的3期临床试验表明，铂类双联药物，如卡铂和紫杉醇、卡铂和吉西他滨，或卡铂和PLD在这种情况下是有效的治疗方法，平均PFS在8至13个月范围内。　　

　　然而，以铂为基础的化疗再治疗存在一定的风险，包括初始治疗后残余神经病变加重、骨髓抑制增强或对铂过敏反应的发生。Moon和他的同事发现，在gBRCAm患者中，低净暴露的铂超敏反应频率更高。使用cediranib/奥拉帕尼（奥拉帕利）组合代替含铂化疗可能降低这种风险，同时延长无铂间隔。由于本研究中PFS的中位点估计数优于基于铂的治疗，将cediranib/奥拉帕尼（奥拉帕利）方案作为铂化疗的替代方案进行比较可能是有意义的。同样，鉴于PFS观察改进与cediranib维持治疗(以下以铂为基础的化疗结合cediranib)和olaparib设置的维持治疗复发性卵巢癌platinum-sensitive探索cediranib/olaparib组合的维持疗法也会感兴趣的。　　

　　没有已知有害种系BRCA突变的患者，cediranib和奥拉帕尼（奥拉帕利）联合使用比单独使用奥拉帕尼（奥拉帕利）更有益处，这一观察提出了一些有趣的问题。与gBRCAmt患者相比，gBRCAwt/u状态的患者使用奥拉帕尼（奥拉帕利）单药治疗PFS降低(5.7vs16.5mos)，但加入cediranib后，PFS的比较获益显著增加。这项非计划的探索性分析表明，即使没有BRCA1/2的损失，cediranib/olaparib组合也可能提供显著的边际效益。这种差异可能反映了这两种药物在肿瘤或缺氧的情况下具有更强的协同作用。这些亚群分析应该谨慎地解释，因为患者的数量很少，特别是观察到仅对gBRCAmt患者使用奥拉帕尼（奥拉帕利）治疗16.5个月的PFS，可能代表了该组的表现过好。然而，观察到的益处的大小为进一步探索和验证该组合在gBRCAwt/u人群中的活性提供了基础。　　

　　总之，通过PFS和ORR测量，cediranib和奥拉帕尼（奥拉帕利）联合用药与单独奥拉帕尼（奥拉帕利）相比，在铂敏感的HGSOC中显著提高了临床活性。在这种情况下，联合应用cediranib和奥拉帕尼（奥拉帕利）的活性支持进一步探索联合应用cediranib和奥拉帕尼（奥拉帕利）治疗卵巢癌。奥拉帕尼（奥拉帕利）在老挝东盟买多少钱一盒？详情请扫码咨询: