奥拉帕尼/奥拉帕利联合治疗的活性

　　研究表明，阿培立西与奥拉帕尼（奥拉帕利）联合用药不会产生意外的毒性或安全信号，并确定阿培立西的最大耐受剂量为200mgq.d，奥拉帕尼（奥拉帕利）为200mgb.i.d，我们认为为RP2D。然而，这种推荐剂量只是一个候选人剂量沿着轮廓的剂量组合，和有效性的数据对比剂具有类似DLT的结果(即DL1和DL3之间)似乎是一致的。不良事件定义DLT包括高血糖和发烧与降低中性粒细胞计数。在高血糖方面，我们的研究允许糖尿病患者参与，其空腹血糖和HgbA1C分别低于140mg/dl(7.7mmol/L)和6.4%。　　

　　然而，目前在PI3Kis的试验中使用了更严格的标准来降低高血糖的频率，而高血糖原本是PI3Kis的毒性。与奥拉帕尼（奥拉帕利）/布蟾尼西的研究不同，中枢神经毒性(抑郁和焦虑)不是奥拉帕尼（奥拉帕利）/布蟾尼西的问题。此外，转氨酶升高(另一种已知的PI3Kis毒性)出现的频率低于奥拉帕尼（奥拉帕利）/布蟾尼西b(分别为12.5%vs20%)，而且，与奥拉帕尼（奥拉帕利）/布蟾尼西b不同的是，转氨酶升高没有剂量限制。最后，尽管50%或以上的患者出现恶心、疲劳和呕吐，但这些毒性反应大多为1级和2级，易于控制，与奥拉帕尼（奥拉帕利）单药治疗观察到的症状相当(在最近报道的SOLO1研究中，77%恶心、63%疲劳和40%呕吐)。　

　

　　PI3Ki与PARPi结合的基本原理是基于最初在乳腺癌模型中进行的临床前研究，这些研究显示了这种结合的体内协同作用。卵巢癌PDX模型的临床前研究结果进一步支持了alpelisib和奥拉帕尼（奥拉帕利）的联合应用，结果显示alpelisib可以抑制HRR，并使卵巢癌模型在对奥拉帕尼（奥拉帕利）重新或获得HRR熟练后变得敏感。　　

　　在先前发表的奥拉帕尼（奥拉帕利）/布巴尼斯试验中，奥拉帕尼（奥拉帕利）/布巴尼斯对gBRCAmut患者的客观有效率为29%，对gBRCAwt患者的客观有效率为12%。这个响应率与预期响应率olaparib单一疗法在gBRCAmut转换端(即在铂敏感≥60%和28%铂耐药gBRCAmut转换端)和gBRCAwt转换端(即50%铂敏感和~5%铂耐药gBRCAwt转换端)，这表明添加buparlisib没有提高olaparib单药治疗的活动。奥拉帕尼（奥拉帕利）/布帕西b研究中明显缺乏临床协同作用，这可能至少部分与布帕西b的CNS毒性排除了剂量增加有关。　　

　　与olaparib/buparlisib试验曲线端患者gBRCAmut的70%，在当前olaparib/alpelisib研究中，64%的转换端患者gBRCAwt和93%的转换端患者铂耐药/耐火材料，即反映人口曲线端肿瘤患者高纯度的新创，熟练了嗯。这组EOC患者为我们提供了一个独特的机会，获得了一些初步的临床证据，证明alpelisib可能使HRR熟练的EOC对奥拉帕尼（奥拉帕利）敏感，这与本研究背后的机理原理一致。值得注意的是，我们在gBRCAwt铂耐药患者中观察到ORR为31.3%，在BRCAwt(种系和体细胞)铂耐药患者中观察到ORR为33.3%，其中奥拉帕尼（奥拉帕利）和其他PARPis作为单一疗法的ORR仅为~5%。在这方面，NRG-GY005针对铂耐药EOC的大型随机试验奥拉帕尼（奥拉帕利）单独药物最近停止使用，原因是奥拉帕尼（奥拉帕利）在该人群中的单药治疗作用有限。即使是在HRD阳性且铂耐药的gBRCAwtEOCs中，在最近报道的QUADRA研究中，PARPiniraparib单药治疗的反应也只有10%。综上所述，这些先前的研究强调了奥拉帕尼（奥拉帕利）(和帕拉帕尼)在gBRCAwt铂耐药环境中具有最小的单药活性，这与目前1b期小研究中观察到的该人群中奥拉帕尼（奥拉帕利）/alpelisib的初步活性形成了鲜明对比。　　

　　反应持续时间的中位数和中位数PFS和操作系统中观察到这个群体也有前途的，并且符合水母研究的结果在铂耐药卵巢癌尽管蛹涉及显著减少患者严重的患者人群，因为它允许预处理前只有2行抗癌疗法和超过55%的患者接受了只有一个之前的抗癌治疗。相比之下，目前的研究纳入了中位数有3个细胞毒性疗法的患者群体(不将之前的激素疗法和放射疗法作为单独的疗法)，并纳入了多达8个之前的疗法的患者群体。　　

　　此外，当我们分析BRCAwt肿瘤HRR和PI3K通路改变时，我们注意到在所有不同人群中都有一致的客观反应，包括6例患者中2例(33.3%)没有HRR和PI3K通路改变，其中1例患者有铂质难治性疾病和5种既往治疗。同样需要强调的是，PI3Kis作为单一疗法，在EOC中具有非常适度的活性即使在有PIK3CA突变的EOC中，PI3Ki单药治疗也很少见到反应；在一项试验中，单一疗法ORR治疗PIK3CA突变癌症的疗效为0%，仅观察到PI3Kis与其他主要是细胞毒性药物的联合治疗的疗效。　　

　　奥拉帕尼（奥拉帕利）/alpelisib对所有gBRCAmut患者的有效率为30%，对铂耐药的gBRCAmut患者的有效率为33.3%。在卵巢癌人群中，这一活性与奥拉帕尼（奥拉帕利）单独的活性没有显著差异，这表明alpelisib并不能增强奥拉帕尼（奥拉帕利）在gBRCAmut卵巢癌人群中的疗效。这与本研究的机理基本原理是一致的，即这些药物之间的协同作用反映了HRR的抑制作用以及随后对PARPis的敏化作用，而在HRR丰富而缺乏的肿瘤中，协同作用预期较少。　　

　　我们承认本研究存在一定的局限性。这是一项1b期临床试验，患者人数较少，在毒性和生物活性条件下选择最佳剂量的3+3设计已知有局限性。RECIST1.1的应答率是次要终点，目的是确定奥拉帕尼（奥拉帕利）/阿培立斯联合应用的初步活性。我们分析病人的临床反应在不同和不同的子集来评估反应是否持续观察这些子集，并评估这些临床观察是否支持我们的假设alpelisib可以使敏感HRR-proficientolaparib卵巢癌。我们提出的分析主要是描述性的治疗效果和总结，没有进行假设检验对零。我们完全承认，这样的患者亚群推断需要更大的验证性研究来提供足够的动力，这将是进一步检查奥拉帕尼（奥拉帕利）/alpelisib在本病中的重要组成部分。尽管存在这些局限性，但我们的研究表明，alpelisib和奥拉帕尼（奥拉帕利）的组合没有产生意外的毒性或安全信号，并在gBRCAwt和BRCAwt(体细胞和种系)铂耐药卵巢癌中显示了协同作用的初步临床证据，即在HRR水平丰富的肿瘤中。据我们所知，这是EOC首次报道PI3Ki和PARPi之间存在协同作用的临床证据。在这种情况下奥拉帕尼（奥拉帕利）/alpelisib联合治疗的活性比奥拉帕尼（奥拉帕利）或alpelisib单方治疗的预期活性要高，值得进一步研究。奥拉帕尼（奥拉帕利）在孟加拉碧康怎么买？详情请扫码咨询: