戈伐替尼联合乐伐替尼/乐卫玛治疗具有非常不错的抗肿瘤作用

2021-01-13 作者3: 康安途医疗旅游

  在测试了ATP竞争性Met抑制剂戈伐替尼的作用后,关于HGF诱导的对乐伐替尼(乐卫玛)的耐药性。当用戈尔伐替尼联合乐伐替尼治疗受VEGF加HGF刺激的HUVEC时,与单独使用戈伐替尼或乐伐替尼时观察到的增殖相比,抑制增殖的作用明显更大。为了阐明内皮细胞中的信号转导事件,HUVEC用VEGF,HGF或HGF和VEGF进行处理。血管内皮生长因子诱导了VEGFR2和Erk1 / 2的磷酸化,被乐伐替尼抑制。肝细胞生长因子诱导Met,Akt和Erk1 / 2的磷酸化,这被戈伐替尼抑制,但未被乐伐替尼抑制。当HUVEC用VEGF和HGF处理时,乐伐替尼抑制了VEGFR2的磷酸化,但是Akt和Erk1 / 2仍然被激活。当乐伐替尼与Met抑制剂戈伐替尼合并使用时,Akt和Erk1 / 2的磷酸化受到抑制。这些结果表明,HGF赋予了针对乐伐替尼的VEGF驱动的HUVEC耐药性,并且与戈伐替尼联合治疗可避免这种耐药性。

  SEKI是人类黑素瘤细胞系,其培养上清液富含HGF和VEGF。与对照组相比,SEKI培养上清液显着增强了HUVEC的增殖。乐伐替尼在HGF中和抗体以及戈伐替尼的单次治疗对SEKI培养上清液促进的HUVEC增殖具有中等抑制作用。相反,乐伐替尼与人HGF中和抗体或戈伐替尼的组合使用可显着抑制SEKI培养上清液促进的HUVEC增殖。这些结果表明,从SEKI细胞产生的VEGF和HGF促进HUVEC的增殖,并且SEKI培养上清液中的HGF赋予了对乐伐替尼治疗的抗性。

  已知分别衍生自黑素瘤,胃癌,胰腺癌和卵巢癌的SEKI,KP-4,IM95m和A2780人癌细胞系可产生HGF和VEGF。我们证实,在体外,每种细胞系表达的HGF与VEGF相似或更高,SEKI和A2780细胞分泌的HGF数量是VEGF的7至8倍。与这些细胞系中的HGF表达水平相比,据报道是导致VEGF耐药的生长因子,胎盘生长因子,成纤维细胞生长因子2和血小板衍生的生长因子C的表达无法检测或较低。乐伐替尼对这些产生HGF的细胞系的增殖表现出弱或无抑制活性(IC50,> 1μM)。乐伐替尼也不影响癌细胞产生VEGF或HGF。

  戈伐替尼表现出对所述IM95m细胞系的抑制活性(IC50,为27nm),但IC50其他三个细胞系的值均> 1μM。SEKI和A2780没有显示出Met的明显表达。相反,在KP-4和IM95m中观察到Met表达和激活。用戈伐替尼治疗可抑制KP-4和IM95m中Met的磷酸化,部分抑制KP-4中Akt的磷酸化,并部分抑制IM95m中Erk1 / 2的磷酸化。用戈伐替尼治疗后,SEKI或A2780中的Akt和Erk1 / 2磷酸化水平均未改变(图S2)。戈伐替尼治疗可稍微降低KP-4和IM95m细胞中VEGF的表达,但不影响SEKI或A2780的VEGF表达。

  我们使用上述细胞系创建了小鼠人肿瘤异种移植模型,以测试乐伐替尼和戈伐替尼单独或组合给予的治疗效果。临床相关剂量的乐伐替尼(10 mg / kg)在除KP-4模型外的所有模型中均显示出显着但弱的抗肿瘤活性。在SEKI和IM95m模型中,给予临床相关剂量的戈伐替尼(100 mg / kg),其抗肿瘤活性与乐伐替尼相似,但在KP-4和A2780模型中,无抗肿瘤活性。

  相反,与对照相比,在所有四个模型中与乐伐替尼和戈伐替尼联合治疗均显示出显着的抗肿瘤活性,而与IM95m模型相比,除单独使用每种药物的治疗之外,所有模型均显示出显着的抗肿瘤活性。的体内抗肿瘤活性在SEKI是协同作用,KP-4,和A2780模型,以及在模型IM95m添加剂。在单独使用乐伐替尼或戈伐替尼或联合使用乐伐替尼或戈伐替尼治疗的小鼠中,既没有异常的宏观发现,也没有体重减轻。微信扫描下方二维码了解更多:

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