酮康唑对维奈托克/威托克药代动力学的影响

　　目标：

　　研究强细胞色素P450(CYP)3A抑制剂酮康唑对维奈托克的药代动力学、安全性和耐受性的影响。　

　　方法：　　

　　12名非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinlymphoma，NHL)患者被纳入了这项1期开放标签固定序列研究。患者在第1天和第8天口服维奈托克50毫克，在第5-11天口服酮康唑400毫克，每日一次。分别于第1天和第8天，分别在给药前和给药后96h采集血样。　　

　　结果：　　

　　11例患者具有可评估的药代动力学数据，因此纳入统计分析。相比，管理一个50毫克剂量的维奈托克，酮康唑维奈托克意味着增加最大观察到等离子体浓度(Cmax)和血浆浓度时间曲线下的面积0到无穷大(AUC∞)，2.3折(90%可信区间[CI]:2.0--2.7)和6.4折(90%置信区间:4.5—-9.2；范围:2‐至12‐fold)。　　

　　结论：　　

　　将维奈托克与多剂量酮康唑联合使用，导致维奈托克暴露显著增加，这强烈表明CYP3A在消除患者维奈托克中发挥重要作用。这些结果表明，慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者在维奈托克上升阶段，需要避免同时使用强、中度抑制剂或CYP3A诱导剂。对于已经完成渐变阶段的患者，建议对维奈托克的剂量进行调整，用于强、中度抑制剂或CYP3A诱导剂的使用。　　

　　维奈托克(ABT‐199，GDC‐0199)是一种选择性、强效、BCL‐2家族的BCL‐2家族蛋白抑制剂，属于biarylacylsulfonamide化学类，可恢复癌细胞的程序性细胞死亡(凋亡)。抗凋亡BCL‐2家族成员与肿瘤起始、疾病进展和化疗耐药有关。BCL‐2家族成员的过表达是淋巴样恶性肿瘤发病的主要因素。这些蛋白的拮抗作用可增强对治疗的反应并克服化疗耐药性，因此，这些凋亡通路蛋白是抗癌治疗的引人注目的靶点5。　　

　　维奈托克已经在多个临床试验中进行了研究，并证明其作为单一药物和联合疗法在血液恶性肿瘤患者中的疗效。维奈托克的药代动力学已经在一些研究中得到了表征。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)受试者中，维奈托克的血浆浓度在单次剂量后约6至8小时达到峰值，其末期消除半衰期(t1/2)约为19小时。在稳定状态下，在150-800mgday-16的剂量范围内，血浆浓度-时间曲线(AUC)下的维奈托克面积呈比例增加。食物增加了维奈托克的3-5倍。4名健康志愿者单次口服200mg(100Ci)[14C]维奈托克后，总放射性剂量恢复为100%(±5%)，粪便是消除给药剂量的主要途径，而尿排泄极小(<0.1%)。　　

　　维奈托克和M27的化学结构已被报道。非临床研究表明，维奈托克及其主要代谢产物(M27)由氧化形成，主要由CYP3A15代谢。酮康唑是典型的唑类抗真菌药。本研究选择酮康唑，因为它是CYP3A4的有效抑制剂，被美国食品药品监督管理局推荐作为研究抑制作用对CYP3A底物药代动力学影响的探针药物。　　

　　酮康唑联合用药可能导致以细胞色素P450(CYP)3A4为主要代谢产物的药物的血浆浓度升高，从而增加或延长其治疗和不良反应。此外，其他常用的唑类抗真菌药物，如泊沙康唑和氟康唑，用于治疗癌症患者的真菌感染，已被证明可以抑制CYP3A酶。在体外，维奈托克也被证明是P‐糖蛋白(P‐gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，这些蛋白可被酮康唑抑制。因此，本研究旨在评估酮康唑对维奈托克药代动力学的影响，并指导需要与维奈托克同时使用CYP3A抑制剂的患者的给药建议。维奈托克（威托克）怎么买？详情请扫码咨询：