帕博西尼/哌柏西利的造血功能

　　帕博西尼（哌柏西利）是一种CDK4和CDK6的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂，已被美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗雌激素受体（ER）阳性，HER2阴性转移性乳腺癌（MBC） ，表明在两项大型的III期临床试验中加入抗雌激素治疗后，无进展生存期（PFS）有所改善。CDK 4/6蛋白质是细胞周期进展的重要激活剂和磷酸化的视网膜细胞瘤蛋白，从而推静止细胞进入细胞周期的S期。增加了CDK4 / CDK6 / E2F的信号轴是管腔ER +乳腺癌的一个共同特点。

　　造血作用是一个动态过程，其依赖于干细胞向红细胞，骨髓细胞和血小板的主动增殖和分化，这些过程依赖于细胞周期各个阶段的协调进展。嗜中性白血球减少症是公认的帕博西尼不良反应，当中断药物治疗后可迅速逆转，但是在80％帕博西尼治疗的患者中发生中性粒细胞减少症，而贫血（24％）和血小板减少症（16％）较少见。1个缺乏与使用帕博西尼或其他CDK4 / 6抑制剂相关的贫血的临床特征的文献。

　　我们报告了3例在帕博西尼治疗乳腺癌期间发生发育不良性造血功能伴巨细胞性贫血的患者，这些发现模仿了基于外周血（PB）涂片和骨髓（BM）形态的骨髓增生异常综合征（MDS）的临床诊断。然后，我们旨在评估一组MBC患者在帕博西尼治疗期间血液学参数的变化。参数包括：平均红细胞体积（MCV），血红蛋白（Hb）和红细胞分布宽度（RDW）。我们评估了MCV变化作为CDK4 / 6抑制的药效生物标志物的用途。此外，我们在体外进行实验评估来自MDS患者和健康对照者的BM样品中CDK4和CDK6的水平，并研究帕博西尼对体外红细胞成熟和分化的影响。

　　为了确定在一个更大的队列大红细胞的程度，我们在谁收到了帕博西尼为ER + MBC 1月1日之间34例评价血液学参数ST2015和3月1日ST2017（N = 34）。使用Wilcoxon秩和检验将帕博西尼治疗期间的血液学参数，最大MCV和最小Hb与基线值进行比较。MCV的显着变化（δMCV）定义为10 fL或更大。Kaplan-Meier方法用于估计中位PFS。所有患者使用帕博西尼均显示MCV升高（范围0.2–27.4 fL）。基线平均MCV为89.8 fL [四分位间距（IQR）：85-93]，而使用帕博西尼则为100.1 fL（IQR：97.1-107.9）（P<0.0001）。在研究期间，共有16名患者（47％）出现了巨细胞增多症（MCV≥100fL）。Hb的中位数下降为1.6 g / dL；此外，基线血红蛋白正常的20例患者中有18例使用帕博西尼达到了低Hb水平（<12.3 g / dL）。

　　在整个队列中，随着时间的推移，对MCV进行了纵向随访，结果显示在帕博西尼的前4-5个周期中，MCV迅速增加。基线时，帕博西尼4个疗程后的中位MCV为98.3 fL（IQR：93.6–103.8），而基线时为89.8 fL（IQR：85.2–92.6）（P= 0.0001）。帕博西尼启动后，RDW也迅速增加，并在4-5个周期后恢复正常。与基线RDW（14.7％，IQR：13.6-17.0）相比，在帕博西尼的2个周期后RDW达到峰值（19.8％; IQR：17.1-20.8;P<0.0001），并在5个周期后返回基线（16.5％； IQR：15.0-18.2；P= 0.09）。帕博西尼停药后MCV下降，并在4-5个周期后达到稳定水平。

　　帕博西尼停用后，在我们的3个指数病例中有13例增生异常改变，表明增生异常改变是暂时的，归因于CDK4 / 6抑制。但是，这些发现引起了人们对CDK4 / 6抑制作用的长期安全性的担忧。需要进一步的研究来调查通过CDK4 / 6抑制诱导发育异常变化，尤其是因为CDK 4/6抑制剂在早期乳腺癌的管理被评估，这可能导致更大的人群暴露于这些药物。

　　总之，我们报道了可模仿MDS的帕博西尼的可逆性巨细胞增多和发育异常的造血功能。几乎所有接受帕博西尼治疗的患者的MCV均升高，这是接受帕博西尼治疗的转移性乳腺癌患者体内CDK4 / 6抑制作用的潜在体内药效生物标志物。与健康对照相比，源自MDS的HSC中CDK6表达较低，而MDS中CDK6表达低与贫血表型相关。等待帕博西尼试验的长期随访时，建议对帕博西尼的患者进行持续的安全性监测。微信扫描下方二维码了解更多：