在一组人类肝癌细胞系,离体人类HCC样品,基因工程改造的肝癌小鼠模型以及人类HCC异种移植物中,研究了帕博西尼(爱博新)对细胞增殖,细胞衰老和细胞死亡的影响。通过蛋白质和基因表达分析评估了人类肝癌细胞系和人类HCC样本中对帕博西尼的内在和获得性抗性机制.帕博西尼通过促进可逆的细胞周期阻滞来抑制人类肝癌细胞系中的细胞增殖。对帕博西尼的内在和获得性抗药性由RB1的丢失来决定。在<30%的HCC样本中发现“ RB1功能丧失”的特征。 帕博西尼单独使用或与索拉非尼联合使用(作为HCC的治疗标准)会损害体内肿瘤的生长并显着提高生存率。帕博西尼可能使患有RB1阳性肿瘤的患者受益,该患者占所有HCC患者的70%。
肝细胞癌(HCC)是一种非常具有侵略性的疾病,并且代表着全球范围内与癌症相关的死亡的第三大主要原因。尽管在过去十年中HCC的治疗已大大改善,但大多数诊断为晚期的HCC患者不适合进行根治性消融治疗3多激酶抑制剂索拉非尼仍然是这些患者的唯一获批的全身性药物,例如肝切除术,肝移植术或局部消融术。然而,他们的平均预期寿命被限制在1年以内。针对HCC参与的信号级联反应的其他分子疗法已产生了负面结果,强调了迫切需要具有更高效能的替代治疗策略。
细胞周期控制在癌症中经常被破坏,因此,细胞周期抑制剂构成了一种有吸引力的治疗选择。在过去的十年中,开发了几种选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂:玻玛西林,瑞博西尼和帕博西尼。其中,帕博西尼在无进展生存期得到显着改善后,最近被美国食品和药物管理局批准用于乳腺癌治疗。在雌激素受体(ER)阳性,HER2阴性的晚期乳腺癌的II期临床试验中,与来曲唑或氟维司群合用。帕博西尼具有可耐受的毒性(主要是中性粒细胞减少症和血小板减少症),预计对这些患者有效经常携带完整的成视网膜细胞母细胞瘤的肿瘤类型,例如HCC。尽管有令人鼓舞的数据,但帕博西尼用于HCC治疗的潜力尚未得到广泛推广在肝癌的临床前模型中进行了详尽的分析。
在这里,我们提供了肝癌中帕博西尼活性的全面临床前评估。用帕博西尼治疗可诱导依赖完整RB1的可逆细胞周期停滞。在<30%的HCC患者中发现了“ RB1功能丧失”的特征,预计这些患者没有反应。此外,帕博西尼在体内的行为与索拉非尼一样有效,并且它们的组合具有良好的耐受性,可提供优异的效果。综上所述,我们的研究提供了临床前证据,支持临床试验评估帕博西利单用或与索拉非尼联合用于HCC治疗的潜力。
为了评估帕博西尼在HCC治疗中的潜力,我们首先在一组代表一系列HCC患者亚类的人类肝癌细胞系中测试了帕博西尼的作用。帕博西尼在15个肝癌细胞中的14个中显示出强大的抗增殖活性线。使用对帕博西尼敏感的和对帕博西尼耐药的(BT549)乳腺癌细胞系作为对照。通过对不同浓度的帕博西尼进行集落形成分析,获得了相似的结果,在敏感细胞系中提供的IC50值范围为1至300nM。两种抗性细胞系BT549和Hep3B的IC50值>3μm,与敏感细胞系相比,对数差异为1-3。这些结果表明帕博西尼治疗限制了大多数人肝癌细胞系的增殖。帕博西尼是一种有效的细胞生长抑制剂,可通过阻止细胞进入S期来抑制DNA复制。掺入,一种细胞增殖指标,在大多数肝癌细胞系中以13d 帕博西尼处理后被大大减弱。使用DAPI染色的流式细胞仪进行的细胞周期分析显示,G0 / G1期停滞,与CD抑制一致。现在需要购买帕博西尼的话,可以选择仿制药版本,价格实惠,质量也很不错,可以扫描下方微信购买。
2020-11-17
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