母体叶酸（维生素B9）的状态是已知控制胎儿神经管缺陷风险的调节剂，因此我们评估了叶酸相关的作用机制对多替拉韦钠（DTG）发育毒性的影响。利用蛋白质和细胞相互作用研究和动物模型，将叶酸受体（FOLR1）作为DTG发育毒性的靶点。
我们用竞争性结合研究来测试DTG对FOLR1的拮抗作用。研究表明，DTG在治疗浓度下是非竞争性的FOLR1拮抗剂。体外试验表明，钙（2mM）增加了叶酸-叶酸的相互作用，改变了DTG- FOLR1-叶酸的相互作用和细胞毒性。二氢叶酸还原酶（DHFR）对DTG下游叶酸代谢无抑制作用。早期胚胎暴露于DTG对斑马鱼的发育有毒性，但补充叶酸可减轻DTG的发育毒性。
结论：叶酸和FOLR1是NTDs风险的调节因子，结合数据表明DTG是FOLR1的部分拮抗剂。叶酸可改善斑马鱼DTG引起的发育毒性。这些研究的结果可为今后基于DTG治疗的育龄妇女和临床研究提供指导。
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2020-10-23
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