爱博新/哌柏西利对患者的QTc间隔无临床相关影响

　　哌柏西利（爱博新）是细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4 / 6）的高度选择性口服抑制剂。细胞周期蛋白D1和CDK4 / 6在导致细胞增殖的信号通路的下游。在体外，哌柏西利通过阻断细胞从G1进入细胞周期的S期来减少雌激素受体阳性乳腺癌细胞系的细胞增殖。哌柏西利目前已被批准用于绝经后妇女或氟替司韦的激素受体阳性，人表皮生长因子受体2阴性的晚期或转移性乳腺癌联合芳香化酶抑制剂的初始内分泌治疗。内分泌治疗后，并在临床研究中的其他许多肿瘤学设置。

　　哌柏西利对心脏传导的影响已在体外人类Ether-a-Go-Go分析（hERG）和遥测狗研究中得以表征。这些评估的结果表明，在未结合的哌柏西利浓度≥每天结合一次125 mg治疗剂量的未结合稳态Cmax的四倍的情况下，QT延长的可能性。在1期和2期试验的早期临床开发过程中，研究了哌柏西利对QTc延长的影响。使用ECG数据和血样进行每次ECG评估后立即获得的暴露-反应分析，以评估哌柏西利浓度与QTc变化之间的关系。在三项早期临床研究中，这些血液样本是从184名晚期癌症患者中收集的，这些患者每天接受一次哌柏西利剂量从25至225 mg的剂量。

　　在每天一次最大平均稳态哌柏西利浓度为125 mg的情况下，QTc升高的一侧95％置信区间（CI）的预测上限小于10 ms，表明对QTc缺乏临床相关影响延长。但是，在这些研究中未收集时间匹配的基线ECG，并且中央实验室未评估ECG数据。因此，在目标患者为每天125 mg的晚期乳腺癌（ABC）人群中，在一个受到良好控制的亚研究中，对哌柏西利对QTc的潜在作用进行了更为严格的评估。

　　进行了PALOMA-2的QTc评估子研究，以研究目标患者人群中每日一次推荐剂量125 mg 哌柏西利对心脏复极的潜在影响。QTc分析结果和浓度-QTc建模结果表明，与来曲唑合用时，哌柏西利不会将ABC患者的QTc延长至临床相关程度。在3期研究的安全性评估和QTc子研究分析中发现，心电图参数没有临床相关变化。因为来曲唑与心脏复极的延迟无关，所以它与哌柏西利布合用不会混淆本研究中观察到的结果。

　　总共666例患者按1：1的比例随机分配给哌柏西利加来曲唑或安慰剂加来曲唑。其中，有125名患者参加了QTc评估子研究。研究的哌柏西利加来曲唑组中没有患者（N= 77）的最大基线后QTcS或QTcF值≥480 ms，或者对于QTcS或QTcF值，从时钟时间匹配基线开始的最大增加值≥60 ms。在重复施用125 mg 哌柏西利后的所有时间点和稳态Cmax下，相对于时间匹配的基线QTcS，QTcF和QTcB从时间匹配基线开始的平均变化的一侧95％置信区间的上限小于10多发性硬化症。当以推荐的治疗剂量方案与来曲唑联合使用时，哌柏西利不会将QT间隔延长至临床相关程度。

　　根据ICH E14指南，对QTc延长的监管关注的阈值水平是，对QTc的最大时间匹配平均效应附近的单侧95％CI的上限小于10 ms，而小于20毫秒的阈值水平已被肿瘤药物广泛接受。QTc评估人群中QTc数据的随机效应分析显示，单侧95％CI的QTcF，QTcS和QTcB相对于基线的平均时间匹配变化的上限都小于10 ms QTc评估期间的五个时间点。在安全性分析人群中，在整个研究期间，接受哌柏西利加来曲唑治疗的患者基线后绝对平均最大QTcF或QTcS≥500 ms或相对于基线的最大增加值≥60 ms给定个体使用的药物中断或剂量调整阈值。总的来说，这些结果清楚地表明，当将哌柏西利添加到来曲唑中时，对QTc缺乏临床相关作用。

　　暴露-反应（浓度-QTc）模型证明了哌柏西利缺乏QT延长作用的进一步证据。线性混合效应分析足以描述哌柏西利浓度与QTc或RR间隔之间的关系。将标称时间作为因素变量纳入模型中的截距，可以消除昼夜节律对QT间隔的潜在影响。与具有昼夜功能的复杂生物模型相比，这种以时间作为因子变量的模型提供了相似的斜率估计精度，后者需要更广泛的ECG采样以精确估计模型参数。该分析的结果表明，哌柏西利对心率和单侧95％CI的预期上限似乎没有浓度依赖性，而在平均或中位数最大稳态哌柏西利中，QTc升高的一侧为95％CI治疗剂量下的浓度小于10毫秒。综上所述，这些发现表明哌柏西利对QTc缺乏临床相关作用。

　　当前研究的局限性之一是缺乏更高的剂量来在患者人群中实现超治疗浓度。本文提供的分析共同证明，当与来曲唑共同使用时，哌柏西利不会将QTc延长至临床上有意义的程度，并且在推荐的治疗剂量方案下，对于哌柏西利而言，QTc延长并不是安全性问题。微信扫描下方二维码了解更多：