帕博西尼/哌柏西利与伊立替康协同作用

2020-10-23 作者3: 康安途医疗旅游

  帕博西尼(哌柏西利,爱博新)是CDK4 / 6的高度选择性抑制剂,已经在众多临床试验中进行了测试,并已获得FDA的批准。我们先前曾报道CDK抑制剂可以使HIF1α不稳定,而不管缺氧的存在如何,并且可以通过CDK1和GSK-3β的双重阻断使肿瘤细胞对TRAIL敏感。为了将此知识转化为癌症的治疗策略,我们研究了常氧和低氧条件下CDK抑制结肠癌细胞的治疗效果和分子机制。

  我们发现,帕博西尼通过抑制HIF-1α积累来使结肠癌细胞对缺氧诱导的凋亡抗性敏感。除了抑制细胞增殖外,我们观察到,帕博西尼可以通过调节ERK /GSK-3β信号传导和GSK-3β表达来促进结肠癌细胞的死亡,而无论缺氧存在的程度如何。此外,帕博西尼与irinotecan在多种具有不同分子亚型的结肠癌细胞系中具有协同作用,这是通过调节常氧或低氧条件下的irinotecan诱导的Rb磷酸化并减少HIF-1α积累来实现的。总的来说,我们的发现提供了针对缺氧结肠癌细胞的新型联合治疗策略,该策略可在临床上进一步翻译。

  帕博西尼与irinotecan在多种具有不同分子亚型的结肠癌细胞系中协同作用,这是通过解除常氧或低氧条件下irinotecan诱导的Rb磷酸化并减少HIF-1α积累来实现的。总的来说,我们的发现提供了针对缺氧结肠癌细胞的新型联合治疗策略,该策略可在临床上进一步翻译。帕博西尼与irinotecan在多种具有不同分子亚型的结肠癌细胞系中协同作用,这是通过解除常氧或低氧条件下irinotecan诱导的Rb磷酸化并减少HIF-1α积累来实现的。

  先前的研究表明,CDK1稳定HIF-1α促进肿瘤生长,而抑制CDK1则通过调节HIF-1α来增加缺氧细胞的凋亡敏感性。我们目前的数据表明,低氧对CRC细胞对帕博西尼。我们发现帕博西尼在常氧或低氧条件下都会破坏结肠癌细胞中的HIF-1α,表明帕博西尼可能使CRC细胞对缺氧诱导的凋亡抗性敏感。5-FU是抗CRC化疗的中坚力量。据报道,低氧在胃肠道癌症中诱导5-FU抗性,而低氧的这种作用可通过抑制HIF-1α信号调节糖酵解而逆转。我们先前的研究报道,低氧诱导缺乏p53的CRC细胞对5-FU的凋亡抗性。

  我们证实,低氧在多种CRC细胞系中快速诱导5-FU耐药。伊立替康也是抗晚期CRC的骨干化学疗法的一部分,缺氧诱导的羧酸酯酶积累增加了对伊立替康(CPT-11)的肿瘤敏感性。CPT11可通过抑制缺氧神经胶质瘤细胞中的HIF-1α蛋白积累或翻译来减少血管生成和肿瘤生长。我们发现CPT11在CRC细胞中发挥其治疗作用,无论是否存在缺氧。总的来说,低氧诱导的耐药性在CRC治疗中代表着一个巨大的问题,我们的发现揭示了针对低氧肿瘤细胞的潜在治疗策略。

  高浓度的帕博西尼已用于组织灌注,其中在人类HCC样品中观察到裂解半胱天冬酶3阳性细胞的显着增加。单药帕博西尼治疗的小鼠显示出明显的肿瘤体积减小,表明帕博西尼治疗可以在体内有效治疗肝肿瘤。我们的数据表明帕博西尼可以在10μM的条件下促进细胞凋亡,无论是否存在缺氧。这些发现表明,帕博西尼的治疗作用和机制比目前所理解的更为复杂。糖原合酶激酶-3β是细胞存活和NF-kB激活中必不可少的丝氨酸/苏氨酸激酶。抑制GSK-3β可诱导神经胶质瘤细胞死亡。ERK1 / 2上调pGSK-3β(Tyr216)介导了碱性成纤维细胞生长因子(FGF)诱导的神经母细胞瘤细胞凋亡,而阻断GSK-3β和ERK1 / 2则保护细胞免受FGF2诱导的细胞凋亡。白术内酯I(AT-I)具有从白术根茎中分离出的p21激活剂和CDK2抑制剂的活性,通过调节pGSK-3β(Ser9)诱导黑素瘤细胞凋亡和G1-S阻滞,而阻断GSK-3β则逆转AT-1。诱导的细胞凋亡和G1-S阻滞。这些发现与我们的发现一致,即帕博西尼促进CRC细胞凋亡,并同时激活ERK1 / 2信号并解除抑制性pGSK-3β(Ser9)的表达。此外,帕博西尼可在缺氧条件下降低GSK-3β表达,这可以解释为什么在缺氧条件下观察到更多的CRC细胞死亡。此外,我们发现缺氧诱导Rb活化并减少帕博西尼对Rb磷酸化的抑制作用。因此,缺氧可能会延迟帕博西尼诱导的G1期阻滞。

  我们还发现,即使在其明显的G1期停滞效应之前,帕博西尼仍可以将细胞停滞在G2期。这与先前的研究不一致,其原因可能是评估了一个24小时的时间点,并且以前使用了不同的细胞系。P276–00,一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,在缺氧状态下抑制HIF-1α并诱导前列腺癌细胞中的G2 / M阻滞。一些研究报告说,ERK或JNK / MAPK激活可诱导实体瘤中G2 / M期阻滞和细胞凋亡。我们发现在常氧或低氧条件下,帕博西尼会破坏HIF-1α的稳定性并激活ERK1 / 2。这些机制可以解释帕博西尼对CRC细胞G2 / M期阻滞和凋亡的影响。

  大量研究和临床试验表明,帕博西尼与常规化学疗法或靶向药物协同作用,并提高了肿瘤治疗的功效。我们分析了帕博西尼与常用的抗CRC化疗药物的组合作用,以此作为可能进行翻译的前奏。Chou-Talalay分析显示,在低氧条件下,帕博西尼可以与多种化学疗法协同作用。在这些化疗药物中,伊立替康在缺氧条件下在具有多种分子遗传亚型的CRC细胞中显示出与帕博西尼的全面且经常有效的协同作用。我们发现伊立替康与帕博西尼的联合给药可进一步降低低氧CRC细胞中的HIF-1α。我们的发现与指示通过调节在低氧肿瘤细胞HIF-1α信令与各种化疗的依立替康协同作用研究是一致的。此外,我们发现,单一药剂伊立替康给药增加Rb磷酸,而另外帕博西尼的降低伊立替康诱发的RB磷酸化。因此,添加帕博西尼可以逆转伊立替康诱导的低氧CRC细胞的细胞周期进程。微信扫描下方二维码了解更多:

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