多吉美/索拉非尼的耐药性

2020-10-23 作者3: 康安途医疗旅游

  索拉非尼(多吉美)是一种具有抗增殖,抗血管生成和促凋亡特性的多激酶抑制剂,是批准用于治疗晚期肝细胞癌(HCC)的唯一有效一线药物。尽管它具有增加HCC患者生存率的能力,但由于通过多种机制产生的抗性细胞,其长期成功率仍然很低。在这些机制中,持续的索拉非尼治疗的抗血管生成作用导致微血管密度降低,促进肿瘤内缺氧和缺氧诱导因子(HIFs)介导的细胞反应,从而有利于选择适应低氧微环境的抗性细胞。

  临床数据表明,HCC患者中过表达的HIF-1α和HIF-2α是预后不良的可靠标志。从而,现有的索拉非尼治疗与基因疗法或抗HIF抑制剂的结合已被证明是在体内外克服索拉非尼耐药性的有前途的方法。由于一种HIF-α亚基的耗竭通过补偿性循环提高了另一种HIF-α亚型的表达,与区分HIF-α亚型的疗法相比,靶向HIF-1α和HIF-2α将会是一种更有趣的策略。总之,低氧微环境与索拉非尼耐药性之间存在显着相关性,这表明靶向HIF是提高治疗效率的一种有前途的方法。由于一种HIF-α亚基的耗竭通过补偿性循环提高了另一种HIF-α亚型的表达,与区分HIF-α亚型的疗法相比,靶向HIF-1α和HIF-2α将会是一种更有趣的策略。

  总之,低氧微环境与索拉非尼耐药性之间存在显着相关性,这表明靶向HIF是提高治疗效率的一种有前途的方法。由于一种HIF-α亚基的耗竭通过补偿性循环提高了另一种HIF-α亚型的表达,与区分HIF-α亚型的疗法相比,靶向HIF-1α和HIF-2α将会是一种更有趣的策略。总之,低氧微环境与索拉非尼耐药性之间存在显着相关性,这表明靶向HIF是提高治疗效率的一种有前途的方法。

  索拉非尼是一种多激酶抑制剂,可通过抑制Raf,Raf-1和B-Raf的丝氨酸/苏氨酸激酶同工型来阻断肿瘤细胞增殖,从而抑制促分裂原激活的蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路,降低细胞周期蛋白D1的表达和细胞周期阻滞。索拉非尼通过靶向酪氨酸激酶受体肝细胞因子受体(c-Kit),FMS样酪氨酸激酶(FLT-3),血管内皮生长因子受体2和3(VEGFR-2,VEGFR-3)和血小板表现出抗血管生成活性衍生的生长因子受体。此外,索拉非尼抑制eIF4E的磷酸化和抗凋亡因子Mcl-1的翻译的后续下调促进细胞凋亡或通过与来自自噬细胞凋亡的移位相关联的内质网应激逐步增加。

  索拉非尼的批准建立在索拉非尼肝细胞癌评估随机方案(SHARP)试验的结果上,该试验被证明是有效和安全的。SHARP是一项国际性,多中心,随机,双盲,安慰剂对照试验,用于602例不可切除的HCC患者。该试验表明索拉非尼可以改善患者生存率。但是,应答率非常低(从安慰剂组的7.9个月增加到索拉非尼的10.7;危险比:0.69(95%CI: 0.55,0.87),p= 0.00058)。除了其临床益处外,索拉非尼通常耐受性良好,较常见的不良反应是疲劳,体重减轻,皮疹/脱屑,脱发,掌足红斑,腹泻,厌食,恶心和腹部疼痛。这些结果得到了对271名亚太地区患者的III期随机,双盲,安慰剂对照试验的支持,并得到了HCC的全球治疗决定性研究及其用sorafeNib(GIDEON)治疗的研究的支持,其中包括1571名无法切除的HCC患者的异质性人群。近年来,各种临床研究还表明,索拉非尼不仅在HCC,而且在其他类型的癌症,包括甲状腺癌,髓细胞性白血病,间皮瘤,肾细胞癌和前列腺癌的抗肿瘤作用。

  尽管索拉非尼可以延长HCC患者的生存期,但由于耐药细胞的发展,其疗效仍然很差。尽管一些患者最初由于HCC异质性而对索拉非尼有抗药性,但在大多数情况下,由于长期接触该药物而获得了抗药性。多种机制与降低肿瘤细胞对索拉非尼的敏感性有关,例如磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)和贾努斯酪氨酸激酶(JAK)/信号转导子和转录激活子(STAT)的环)途径,上皮-间质转化(EMT)或缺氧诱导响应。微信扫描下方二维码了解更多:

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