索拉菲尼/索拉非尼作为辅助治疗的预后因素

2020-10-23 作者3: 康安途医疗旅游

  索拉非尼(索拉菲尼)是晚期肝细胞癌(HCC)的标准全身疗法。70%的5年复发率损害了早期HCC切除/局部消融的生存获益。比较索拉非尼和安慰剂作为辅助治疗的3期STORM试验没有达到改善无复发生存期(RFS)的主要终点。生物标志物伴随研究BIOSTORM旨在确定(A)索拉非尼预防复发的预测因子,以及(B)具有B级证据的预后因素。

  收集来自STORM试验中随机接受索拉非尼(83)或安慰剂(105)的188位患者的肿瘤组织。分析包括基因表达谱分析,靶向外显子组测序(19种已知的癌基因驱动子),免疫组织化学(pERK,pVEGFR2,Ki67),荧光原位杂交(VEGFA)和免疫组学。在索拉非尼治疗的患者中产生了捕获RFS的基因标记。所有70个RFS事件均为复发,因此复发时间等于RFS。使用Cox回归模型和交互作用测试评估了预测和预后价值。

  BIOSTORM概括了STORM的临床病理特征。所测试的生物标志物(与血管生成和增殖有关)或先前提出的基因标志或预测索拉非尼有益或复发的突变均无。根据RFS,新产生的146个基因的特征标识了30%的患者捕获了索拉非尼的获益(相互作用p = 0.04)。这些索拉非尼RFS应答者的CD4+T,B和细胞溶解性自然杀伤细胞显着丰富,并且缺乏活化的适应性免疫成分。肝细胞pERK(HR = 2.41; p = 0.012)和微血管浸润(HR = 2.09; p = 0.017)是独立的预后因素。

  在BIOSTORM中,只有肝细胞pERK和微血管浸润预示了不良RFS。没有突变,基因扩增或先前提出的基因签名可预测索拉非尼的益处。与索拉非尼上改善的RFS相关的新产生的多基因签名值得进一步验证。

  索拉非尼抑制肿瘤细胞增殖和血管生成的成功及其在晚期HCC中的有效疗效提供了测试该化合物作为辅助疗法的原理,以防止切除或局部消融后复发。与索拉非尼和安慰剂相比,RFS的3期试验未达到主要优势。在此处提出的伴随BIOSTORM研究中,我们探索了预测索拉非尼在预防HCC复发中功效的生物标志物以及预后标志物。既未测试增殖或血管生成生物标志物,也未报道在驱动基因中鉴定的预后基因特征或突变与索拉非尼组中改善的RFS相关。测试的生物标志物均不能预测索拉非尼RFS的事实强调了与此药物相关的作用机制的复杂性。我们产生了146个基因的签名,能够识别30%可能从索拉非尼获益的患者,以预防复发。此外,我们进一步证实了pERK和微血管浸润作为早期HCC复发的两个独立预测因子的作用。先前报道的来自肿瘤和邻近组织的基因签名旨在预测生存或复发不能预测当前的RFS。我们的结果具有B级证据,该证据基于前瞻性3期研究的分组或回顾性分析。

  迄今为止,已有20多种预测性生物标志物进入临床实践(例如,Her-2 / neu表达作为曲妥珠单抗反应的生物标志物; KRAS突变对西妥昔单抗或帕尼单抗的耐药性)。对于索拉非尼,尚未确定经过验证的应答生物标志物。SHARP试验的一项伴随研究表明,可溶性c-Kit和HGF的血浆浓度显示出对索拉非尼的反应预测无明显趋势。几项研究提出了pERK,它是索拉非尼在体外和实体瘤中抑制RAS / MAPK途径活化的替代物,作为与索拉非尼治疗后结局相关的候选生物标志物,尽管结果相矛盾。缺乏经过验证的pERK免疫评分系统,以及检测方法,队列和终点的差异,可以解释这些不一致之处。另一方面,考虑到该药物抑制pVEGFR2,已经提出了VEGF相关的生物标志物作为对索拉非尼应答的潜在预测指标。从这个意义上说,据报道,VEGFA扩增是预防肝切除术后索拉非尼患者复发的预测因素。然而,上述所有声称pERK或VEGF相关分子具有预测价值的研究均在回顾性非随机研究中进行了测试。

  在BIOSTORM中,pERK,pVEGFR2或VEGFA拷贝数状态均与索拉非尼的复发预防无显着相关性。如果他们的肿瘤是肝细胞-pERK阴性和/或内皮-pERK阳性,则只有索拉非尼治疗的患者倾向于更好的预后。同样,先前报道的与复发或生存不良相关的肿瘤衍生特征在交互分析中也未显示出RFS的预测能力。

  我们产生的特征性识别可从复发复发预防方面受益于索拉非尼辅助的患者中,将30%的病例归类为“索拉非尼RFS应答者”。这些显示不良预后的致癌途径和胆汁酸/脂质代谢相关的信令,失调的下调在B细胞和CD4富集+T细胞(和衍生物)和呈现排除免疫功能相关的HCC免疫类,和被关联对免疫检查点抑制剂反应不良的特征。另一方面,“无反应者”肿瘤表现出癌症侵袭性的特征,其中更多的是血管侵袭和不良预后信号级联反应的激活。HCV在无反应者中更为普遍的事实与我们先前的报道不符,我们的先前报道中,与HCV相关的HCC在晚期病例中对索拉非尼有更好的反应。因此,澄清这种联系将需要进一步的研究。微信扫描下方二维码了解更多:

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