乐伐替尼/仑伐替尼在总生存期的主要结果上并不逊于索拉非尼

　　背景：　　

　　在3期临床试验中，多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼在总生存期的主要结果上并不逊于索拉非尼。事后审查显示治疗组之间的预后变量不平衡。在这里，我们重新分析了来自REFLECT的总体生存数据，以调整协变量中的不平衡。

　　方法：　　

　　对一组候选协变量值进行了单变量和多变量调整，医师小组认为这可能与uHCC患者的总生存率有预后相关性。这些值包括随机分组前和分组后观察的基线变量。单变量分析基于分层Cox模型。多变量分析采用“正向逐步”考克斯模型。　　

　　结果：　　

　　单因素分析确定甲胎蛋白(AFP)是最具影响力的变量。选择的多变量Cox模型分析结果显示，当只包括基线变量时，乐伐替尼的校正危险比估计为0.814(95%CI:0.699-0.948)。对随机化后治疗变量的调整进一步增加了乐伐替尼的估计优势。　

　

　　结论：　　

　　反映的协变量调整表明，由于基线预后协变量的不平衡和索拉非尼组更多地使用治疗后疗法，原始非劣效性试验可能低估了乐伐替尼对总生存期的真实影响。　　

　　在一项针对不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的3期临床试验(REFLECT)中，多靶点酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼在总生存率方面的主要结果显示，它并不劣于标准治疗方案索拉非尼。本研究报道乐伐替尼的中位总生存期(13.6个月)较sorafenib的中位总生存期(12.3个月)更长，但这种差异无统计学意义。分层Cox比例风险模型的风险比为0.92，95%可信区间(CI)为0.79-1.06。乐伐替尼通过了总生存风险比的上CI不大于1.08.1的非劣效性检验。　　

　　虽然根据初步疗效分析，乐伐替尼在总生存率方面的优势无法显示，但乐伐替尼优于标准治疗方案索拉非尼的原因有很多。首先，乐伐替尼的优势是基于次要终点的无进展生存期，据报道，3期试验的风险比为0.66(95%CI:0.57-0.77)，客观缓解率为3.13(95%CI:2.15-4.56)。第二，基线预后因素的不平衡似乎使结果偏向乐伐替尼。最后，与乐伐替尼相比，sorafenib治疗后使用了更多的治疗后疗法，这使得原始研究的作者推测:“如果通过研究后治疗延长了进展后生存期，这可能会稀释所观察到的总体生存期治疗的益处。　　

　　该研究重新分析了在多变量建模框架下比较乐伐替尼和sorafenib治疗uHCC的非劣效性研究。最初研究的强阳性结果支持乐伐替尼次要终点的无进展生存和客观反应率，基线不偏袒索拉非尼的失衡，以及后续的更多地使用抗癌治疗后进展的索拉非尼的手臂，所有建议乐伐替尼可能优于索拉非尼的总体生存率。我们的协变量调整结果表明，一旦重要预后变量的基线失衡得到控制，乐伐替尼治疗uHCC的总生存期可能在传统的统计学显著水平上优于索拉非尼。当进一步调整治疗后的治疗变量时，这种影响被放大。　　

　　分析指出，调整AFP水平的不平衡对乐伐替尼（仑伐替尼）治疗的估计危险比有最大的单一影响，说明了这一点。然而，失衡的统计检验结果在组间的差异不显著(p值未报告)。　　

　　事实上，最近一期的《美国统计学家》预示着p值和显著性检验的终结。虽然这对于设计来测试特定假设的适当的、随机的、对照的试验来说可能是不成熟的，但是这些原则确实适用于如这篇手稿中提出的二次分析。因此，我们一直关注伴随CIs的治疗效果评估。详情请扫码咨询：