乐伐替尼/仑伐替尼可减少肿瘤相关巨噬细胞

　　本研究试图对乐伐替尼或TACE早期治疗期间观察到的HCC患者血浆中16种可溶性免疫检查点蛋白进行同时定量。这些免疫检查点蛋白包括可溶性形式的刺激或抑制因子，它们调节t细胞的激活/增殖并组成癌症免疫周期。在我们之前的报告中，我们检查了索拉非尼治疗的肝癌中这些免疫检查点蛋白的变化。目前的结果可以提供更多的数据来比较酪氨酸激酶抑制剂和TACE之间的可溶性检查点蛋白水平的变化，这可能阐明这些治疗的免疫调节方面。　　

　　在这项研究中，等离子体的sCD27水平降低和sCD40和sTIM-31周后显著增加，而sCD27水平显著增加在周2到4乐伐替尼治疗。尽管CD27和CD40刺激因素和TIM-3抑制因子，分别在癌症免疫循环，可溶性形式的刺激/抑制性因素不一定有正/负免疫效果；目前，这些可溶性蛋白的功能尚未完全确定。　　

　　简而言之，(1)CD27支持幼稚t细胞的抗原特异性扩增，对t细胞记忆的产生至关重要。之前的一项研究发现，循环中的sCD27构成了一个直接参与CD8+t细胞活化的功能蛋白。乐伐替尼治疗第2周至第4周sCD27水平持续升高可能反映了乐伐替尼的CD8+t细胞相关免疫调节作用，这与之前的研究结果一致，即乐伐替尼的抗肿瘤活性因CD8+t细胞的减少而显著降低。此外，(2)CD40主要在b细胞、单核细胞和树突状细胞功能的信号通路中发挥重要作用。在最近的研究中，酒精性肝炎患者血浆sCD40水平上调与病情严重程度相关，提示慢性肝病患者存在免疫系统失调。　　

　　(3)TIM-3促进t细胞在各种类型的肿瘤中的衰竭。一项研究表明，循环sTIM-3可能竞争性地与半乳糖凝集素-9(TIM-3的配体)结合，阻止TIM-3/半乳糖凝集素-9介导的免疫应答。乐伐替尼治疗期间血浆sTIM-3升高可能恢复免疫衰竭。　　

　　体外和体内的临床前研究引发了类似酪氨酸激酶抑制剂的免疫调节作用可能不同的想法。乐伐替尼可减少肿瘤相关巨噬细胞，促进m2样表型向m1样表型极化，增强CD4+和CD8+t细胞肿瘤浸润，而索拉非尼则可能起到相反的作用。在我们之前对索拉非尼的研究中，16种可溶性免疫检查点蛋白中有11种在治疗两周后血浆中显著升高，其中大多数是抑制因子。　　

　　在本研究中，sCD27在第2周出现了明显的变化。索拉非尼和乐伐替尼基本上都能抑制血管内皮生长因子受体(VEGFRs)1-3、成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)1-4、血小板源性生长因子受体(PDGFR)-α、RET和KIT。这种差异的一种可能解释是，针对VEGFRs和FGFRs的药物存在不同的抑制谱；具体来说，乐伐替尼比sorafenib对这些酪氨酸激酶受体表现出更强的抑制活性。　　

　　vegfr尤其重要，因为它们激活各种关键成分，如调节性t细胞、肿瘤相关巨噬细胞和骨髓源性抑制细胞。这些细胞释放的细胞因子抑制自然杀伤细胞的激活和CD8+t细胞的增殖，推动免疫抑制微环境的出现。　　

　　肿瘤微环境积极参与肝癌原发灶和转移灶的耐药获得和其他实体瘤。既往研究报道炎性微环境、循环免疫细胞、细胞因子等对HCC的预后有重要影响。例如，作为预后因素之一的b型Raf激酶(BRAF)突变可能在对酪氨酸激酶抑制剂的应答中发挥作用。　　

　　然而，我们发现，根据sorafenib]或乐伐替尼治疗的反应来分类的组之间，可溶性免疫检查点蛋白水平的变化没有显著性差异，这可能是由于样本量较小。需要对大量患者进行进一步的研究，以确定驱动临床决策的决定因素，这是目前尚未得到满足的临床需求，也是对免疫治疗的挑战。　　

　　作为我们研究的一部分，我们还分析了经tace治疗的患者的可溶性免疫检查点蛋白水平。肝动脉栓塞通过阻断肿瘤血液供应引起肿瘤坏死和局部炎症，这可以通过产生肿瘤相关抗原的来源和增强肿瘤特异性t细胞反应来影响癌症免疫。Tampaki等人报道，TACE治疗后第一周血浆中sTIM-3水平显著升高，提示t细胞反应性扩增TIM-3表达，作为肿瘤坏死后对强烈免疫刺激的反应负反馈机制。　　

　　我们的研究涵盖了16个免疫检查点的综合测量，不仅sTIM-3的水平，而且许多可溶性蛋白的水平在TACE术后的第一周发生了显著变化。然而，一些混杂因素可能伴随着TACE。与全身治疗相比，TACE治疗病灶诱发突发性缺氧的可能性更大，产生更多的缺氧相关因素，短期内可影响肿瘤免疫成分。因此，对经tace治疗的患者的结果的解释是困难的，需要进一步的研究来更好地了解治疗的免疫调节作用。　

　　相关性分析涉及两个可溶性免疫蛋白质在等离子体显示fold-changes检查站可溶性受体及其配体呈正相关乐伐替尼-treated和TACE-treated病人，这表明多路复用荧光免疫测定同时能够准确、量化的少量的蛋白质。　　

　　更有趣的是，第1周的sCD40和第2~4周的sCD27分别与sCTLA-4、sCD86、sPD-1和sPD-L1呈正相关。虽然调控这些蛋白的机制尚不清楚，但sCD40和sCD27可能与主要的检查点分子如sCTLA-4、sCD86、sPD-1和sPD-L1合作上调。在TACE治疗第1周，更多的检查点对出人意料地显示出相关性。　　

　　例如，在之前的研究中，CD80和TLR-2都被普遍用作M1巨噬细胞特异性表面标记物。在肿瘤基因组图谱数据库中，CD40和HVEM信使rna在膀胱癌的生物信息学分析中共表达。HVEM是B-和t淋巴细胞衰减器(BTLA)的配体，可溶性BTLA联合sTIM-3可能能够预测肾细胞癌患者的疾病复发率和生存率。　　

　　我们的研究有几个局限性。首先，这不是一个前瞻性研究，而是一个回顾性观察性研究。此外，没有进行随机化。在目前的指南中，TACE基本上被认为是中期肝癌患者的一种治疗选择，而晚期肝癌患者则建议全身治疗。因此，在本研究中，乐伐替尼（仑伐替尼）和TACE两组患者的基线特征并不相似。　　

　　因此，很难准确比较两组患者血浆中可溶性免疫检查点水平的变化。其次，我们无法在TACE术后第2周至第4周收集血浆样本，因为接受TACE治疗的患者就诊频率较低。我们观察到TACE第1周血浆可溶性检查点水平的动态变化，但不能确定它们持续多久。　　

　　第三，样本量小。当两个变量之间的关系确实存在时，样本量影响所有统计检验的能力或能力。统计分析的局限性，如Wilcoxon有符号秩检验和Spearman秩相关检验，同样值得注意。最后，我们无法调查可溶性检查点的变化与HCC患者预后之间的关系，因为大多数纳入的患者仍然活着。循环可溶性检查点蛋白在不可切除肝癌患者中的临床意义有待进一步研究。详情请扫码咨询：