艾曲波帕/艾曲博帕对免疫细胞功能的任何可能影响

　　IST难治性SAA患者预后较差，临床需求未得到满足。感染性并发症很常见，可以是致命的。大量输血支持对大多数患者是必要的，可并发含铁血黄素沉着、同种异体免疫和输血传播感染。需要新的疗法来应对这种具有挑战性的临床情况。我们证实，在40%的难治性SAA患者中，艾曲波帕治疗导致了血液计数的显著增加和/或输血需求的减少。一些患者通过3个月的剂量递增治疗达到了多血统反应；然而，在继续服用药物的患者中观察到血液计数的进一步改善，双或三血统反应是常见的，并且更有可能随着药物接触时间的延长而发生。正如先前在大型ITP队列中报道的，患者对艾曲波帕的耐受性非常好。　　

　　我们在临床试验中看到的反应为艾曲波帕在体内刺激人造血干细胞提供了强有力的证据。在ITP中，停用艾曲波帕后患者复发。相反，持续暴露于艾曲波帕对SAA患者维持足够的造血功能可能没有必要。两种疾病的临床相关机制可能不同，直接刺激SAA的hspc恢复生理性HSC数量与ITP中艾曲波帕刺激巨核细胞的变态反应性机制不同。在ITP试验中，艾曲波帕引起的反应剂量低于本研究。没有病人对每天少于100毫克的剂量有反应。　　

　　刺激热休克蛋白和巨核细胞可能需要更高的艾曲波帕浓度和更长的治疗时间来推动静止的热休克蛋白进入活跃的造血过程，但由于剂量增加设计，区分哪个因素更重要是困难的。在目前的SAA研究中，5名患者停用艾曲波帕后仍未输血，但血液计数和骨髓细胞数量正常或接近正常(4名患者停用治疗超过12个月)。其中3例患者进行了特别严重的预处理，前3轮IST治疗失败，这表明取消免疫攻击可能是SAA患者对艾曲波帕持续反应的必要条件。

　　

　　干细胞耗竭是SAA的一个主要病理特征，我们的结果表明，这个腔室的药理学扩张可以有效地解决这个病理生理学问题。在本试验中，基线网织红细胞计数是预测反应的唯一因素。较高的网织红细胞数作为IST反应预测因子的重要性已经被注意到，这可能反映了残余的造血干细胞数。如果免疫攻击减弱，特别是考虑到SAA患者内源性循环TPO水平非常高，为什么内源性途径不能刺激hsc腔室的正常化，目前尚不清楚。很可能在患者骨髓恢复中需要大量的造血干细胞，尽管造血干细胞数量在那些血细胞计数正常的患者中仍然很低。　　

　　在一项正在进行的试验中，我们观察到艾曲波帕对之前未接受IST治疗的中度再生障碍性贫血(MAA)患者的反应，这些患者的造血干细胞残留数量可能更高。这些反应表明，基线公司数字反应的一个关键决定因素，一些患者MAA可能没有一个潜在的或主动免疫病因骨髓衰竭，符合数据表明对免疫抑制患者的响应率低中度与重度再生障碍性贫血。目前正在努力阐明艾曲波帕对免疫细胞功能的任何可能影响；然而，我们没有发现任何T细胞亚群的变化，包括调理性T细胞，比较收集的样本前25名患者治疗前和治疗后3到4个月。　　

　　在这项研究中发生克隆进化的患者数量令人担忧。迄今为止，43例患者中有8例(19%)在开始艾曲波帕治疗3至13个月后出现了新的细胞遗传学异常。只有2例患者形态发育不良，无骨髓细胞增多。虽然8人中有5人接受了异体干细胞移植，但没有进展为AML。SAA患者有进展为克隆性骨髓功能障碍的风险，最大的经验是，在诊断后10年内，高达15%的患者发生克隆性进展。35耐火度是已被证明是进化的一个危险因素，但很难辨别真实利率进化在这个人口由于竞争结果的问题，因为耐火病人被移植在不同时间点和治疗难治性患者是多种多样的，只适用于小单臂试验。367号染色体异常克隆的出现使SAA19的预后较差，在治疗无效的患者中最常见。　　

　　我们在我院治疗了81例顽固性疾病的实验性免疫抑制患者，其中9例患者观察到克隆进化(另外在接受免疫抑制后接受艾曲波帕治疗的病例中观察到2例进化)。在这9名受试者中，只有2名出现了frank白血病，其余的有单倍体7(4例)、三体6(2例)和1名t(6；14)。从第一次IST到进化的中位时间约为2年，从第二次IST到进化的中位时间约为1年。本研究中有5例患者出现7号染色体异常，3个单倍体7，1个del7p，1个der(1；7)。所有患者均无反应，只有1例患者有发育不良的证据。　　

　　任何造血细胞因子，特别是通过c-mpl受体直接影响hspc的细胞因子，都可能影响细胞的增殖或自我更新，并在理论上影响异常克隆的产生。在对再生障碍性贫血患者的回顾性研究中，G-CSF治疗与单胞体7有关。尽管大型前瞻性多机构研究没有证实G-CSF对克隆进展的影响，但随访时间可能不够长，不足以准确评估风险。在对MDS患者的研究中，细胞因子治疗并没有增加进展为AML的风险。当艾曲波帕添加到来自AML和MDS患者的单个核细胞中时，会增加巨核细胞增殖，但在大多数样本中会抑制母细胞增殖。　　

　　Romiplostim是一种皮下TPO受体激动剂，在一项单臂研究中显示了改善低风险MDS患者血小板减少的希望。随后的一项3期研究使用罗米普罗斯汀治疗低至中危-1MDS患者，由于治疗组中有更多AML进展病例，该研究提前终止。然而，对该队列的长期随访发现，安慰剂组和罗米plostim治疗组之间的进展率没有差异。　　

　　艾曲波帕也正在被研究用于治疗MDS和AML中的细胞减少症，有报道称1例原发性难治性AML和单胞体7的患者对艾曲波帕有临床、形态学和细胞遗传学反应，持续6个月。在98例晚期MDS/AML患者中，一项艾曲波帕与安慰剂对照的随机对照试验的初步结果未显示疾病进展率增加。　　

　　两个反应者进化，都获得了删除13q。无论是从头开始的MDS，还是由缺失13q的SAA进化而来的MDS，都被认为预后良好，一般不会发展为frankMDS/AML。第一个病人接受了移植，我们正在观察第二个病人。他的计数最初下降，但两个月来一直保持稳定，并保持输血独立。虽然在再生障碍性贫血中有过短暂的细胞遗传学异常克隆的报道，但这种现象并不常见。因为在本研究中进化的大多数患者都接受了造血干细胞移植，我们不能排除这些克隆的短暂性或评估发展为frankMDS/AML的速度。　　

　　可以提出两种假说来解释克隆进化。首先，艾曲波帕疗法可能刺激了休眠克隆的扩张。也许这些克隆最初低于中期细胞遗传学检测的限度，或者是静止的，只有当艾曲波帕刺激开始循环时才会出现，为分析提供了中期。为了研究这种可能性，我们使用联合CGH-SNP阵列筛选预处理骨髓样本。该技术用于检测再生障碍性贫血中传统的中期细胞遗传学检测不到的隐性克隆基因组畸变。　　

　　在我们的队列中，我们没有发现存在克隆的证据，尽管这项技术不能检测到DNA样本中<5%的克隆。或者，慢性药物刺激可能推动了HSPC的增殖，在端粒缩短或干细胞缺陷或慢性免疫攻击引起的其他干扰的存在下，随后基因组的不稳定加速，异常克隆出现。在这一群体中，进化可能是不可避免的，但艾曲波帕的使用加速了进化。我们注意到，在有较强反应的患者停药前，有6例患者继续使用150mg艾曲波帕，中位时间为20个月(范围为7-30个月)，且无克隆进化，因此，如果艾曲波帕加速了克隆进化，只有一小部分难治性患者出现易感。　　

　　艾曲波帕对大量IST难治性再生障碍性贫血患者有效。多血统反应是常见的，特别是在延长治疗。我们现在报道停用艾曲波帕的患者持续和持久的造血功能。当反应强劲时，考虑药物减量的给药方案可能是最优的安全性方案。克隆进化速率值得关注，尽管与艾曲波帕的直接联系尚不清楚。识别先前存在的患者使用新克隆造血作用，更敏感的技术或描述的其他因素诱发病人克隆进展可能有助于指导医生说病人早期同种异体移植vs艾曲波帕审判，应该成为未来的重点临床试验。　　

　　考虑到这些问题，艾曲波帕（艾曲博帕）应该用于难治性再生障碍性贫血患者，并注意潜在的风险和益处。正在进行的临床研究试验将有助于回答其中一些问题。目前，我们正在对这种非常有前途的药物进行临床试验，用于治疗MAA和unilinage骨髓衰竭综合征、低至中危MDS以及与IST联合进行前期治疗。我们的结果为治疗获得性和潜在的先天性骨髓衰竭状态开辟了新的策略，并表明艾曲波帕是一种有效的体内HSPC功能的刺激剂。详情请扫码咨询：