艾曲波帕/艾曲博帕不会导致慢性ITP患者额外的血小板激活或高反应性

　　ITP患者通常很少有出血症状，但血小板数量很低，一般认为ITP患者的血小板较大，较年轻，功能优于正常血小板。使用TPO-R激动剂刺激血小板生成是一种新的治疗ITP；所有其他治疗的主要目的是改善免疫介导的血小板加速破坏。两种TPO-R激动剂，romiplostim和艾曲波帕，现在在美国和至少50个其他国家被批准用于慢性ITP，可以有效增加血小板计数和减少约60%-90%的患者出血症状。　　

　　针对存在的TPO-R血小板表面，重要的是定义可能TPO-R受体激动剂对血小板功能的影响在ITP患者因为潜在的安全问题由于以外的任何额外的血小板活化，可能已经出现在患者ITP。具体来说，慢性ITP患者的血栓栓塞事件发生率被认为高于不依赖TPO-R激动剂治疗的普通人群。　　

　　因此，在本研究中，我们检测了血小板明显减少的ITP患者在使用艾曲波帕治疗1周和4周后的体内循环血小板激活状态(不添加激动剂)和血小板对激动剂刺激的体外反应。选择这些时间点是为了评估艾曲波帕给药对已经在循环中的血小板以及治疗后产生的血小板的影响。将这些参数与健康对照组进行比较，并进行对照实验，探讨血小板计数本身(即不依赖于艾曲波帕治疗)对血小板功能的影响。　　

　　ITP患者的IPF%高于对照组，反映血小板生成增加。艾曲波帕治疗导致血小板计数增加，血小板的大小，和AIPF，但是没有显著改变IPF%。较高的预处理低血小板计数和IPF%回应艾曲波帕治疗的患者中表明，更高的先前存在的免疫血小板间隙率可能与失败有关应对艾曲波帕治疗。　　

　　在用艾曲波帕治疗前，ITP患者在循环血小板(未添加激动剂)上p-选择素、GPIb和激活GPIIb/IIIa的表达高于对照组，这表明更高水平的血小板激活和血小板表面GPIb有助于在较低血小板数量下维持血管完整性。ITP患者对TRAP刺激反应时激活的GPIIb/IIIa和p-选择素的血小板表面表达低于对照组，但对ADP的反应没有差异。因此，尽管循环血小板的激活状态更高，血小板更年轻和更大，与对照组相比，严重血小板减少性ITP患者通过凝血酶刺激进一步激活血小板的能力受损。　　

　　由于艾曲波帕恢复了对陷阱刺激的正常反应，并没有导致对ADP的异常反应，所以在艾曲波帕治疗后没有血小板高反应的证据。的确，进步降低血小板表面P-selectin的表达和激活GPIIb/iiiaADP刺激在7和艾曲波帕治疗开始后的28天。虽然增加了血小板反应性陷阱中可观察到刺激艾曲波帕治疗后患者血小板计数增加，这并不是一个级别的无法控制的对象。　　

　　此外，调整血小板计数的全血实验表明，这种增加与更高的血小板计数一致，而不是更高的血小板反应性本身。TRAP是一种强的血小板脱粒剂，诱导内源性ADP和5-羟色胺从致密颗粒中释放，从而进一步激活血小板。随着血小板数量的增加，更多的内源性ADP和血清素可用于进一步的血小板刺激。与TRAP不同，血小板对ADP的反应不受血小板计数的影响，这可能是因为ADP是一种比TRAP弱得多的血小板脱颗粒剂，因此ADP和血清素的内源性分泌要少得多。　　

　　因此，在艾曲波帕治疗后，血小板表面激活GPIIb/IIIa和p-选择素在TRAP刺激反应中的边缘增加可能与艾曲波帕诱导的血小板计数增加有关。为了支持这些体外数据，在接受艾曲波帕治疗后血小板计数没有增加的患者中，未观察到血小板p-选择素增加或激活GPIIb/IIIa对TRAP刺激的反应。　　

　　与血小板表面p选择素和激活GPIIb/IIIa增加血小板激活相比，血小板表面GPIb表达降低血小板激活，这是蛋白水解和内化的结果。在艾曲波帕治疗前，ITP患者对ADP和TRAP反应的血小板表面GPIb表达明显高于对照组，这可能反映了ITP患者更大的血小板大小和表面积。艾曲波帕处理后，循环血小板上GPIb的表达没有减少。因此，没有证据表明艾曲波帕导致ITP患者的血小板激活，无论患者对艾曲波帕是否有反应。　　

　　本研究是首次详细检查血小板减少性ITP患者接受TPO-R激动剂时的血小板活化和血小板反应性。对正常血小板计数的健康个体的1期研究表明，在艾曲波帕治疗后，活化GPIIb/IIIa的血小板表面表达或ADP刺激后的血小板聚集没有变化。　　

　　在一项用健康志愿者的血小板分离的研究中，添加艾曲波帕在体外对血小板聚集和α-颗粒对ADP和胶原蛋白的释放没有影响，而在治疗后血小板反应性增强是重组TPO.33报告2病人连续艾曲波帕治疗12周和1例治疗间歇性地发现陷阱刺激响应性降低预处理在ITP患者似乎“正常化”艾曲波帕治疗后，34岁的按照我们的发现在这项研究中患者1927艾曲波帕疗程。　

　　总之，尽管血小板减少性ITP患者比对照组有更高的基线血小板激活水平，但不论患者对艾曲波帕是否有反应，艾曲波帕（艾曲博帕）不会导致慢性ITP患者额外的血小板激活或高反应性。与我们的发现一致的是，与安慰剂对照相比，TPO-R激动剂在慢性ITP的临床试验中并没有明显增加血栓栓塞事件。详情请扫码咨询：