爱博新/帕博西尼联合放疗治疗胶质母细胞瘤

　　细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂帕博西尼（爱博新）在乳腺癌患者中显示出令人信服的功效。胶质母细胞瘤（GBM）的一些临床前研究也显示帕博西尼（爱博新）是有效的。在这项研究中，我们调查了帕博西尼联合放射治疗（RT）治疗GBM。我们在四种患者来源的细胞系（PDCL；保留了RB1； CDKN2A缺失）上测试了帕博西尼（有和没有RT）。我们使用流式细胞仪研究了体外疗法对细胞周期和细胞凋亡的影响。向Balb / c裸鼠颅内注射PDCL，GBM-L1，并用帕博西尼（有和没有RT）口服治疗。测量总生存期。

　　帕博西尼治疗导致G1细胞周期阶段的细胞百分比显着增加。诱导通过膜联蛋白V测量的凋亡细胞死亡。帕博西尼联合RT协同作用，明显阻碍菌落形成。与对照小鼠相比，用帕博西尼口服治疗的小鼠没有显示任何明显的生存优势，但是与RT组合使用时，观察到了8天的生存优势。我们的结果支持使用帕博西尼作为RT的辅助治疗，并有必要翻译到临床。

　　帕博西尼（PD0332991;辉瑞）是一种口服可用的吡啶并嘧啶衍生物，其选择性地抑制CDK4 / 6在RB1精通细胞。RB1状态是针对靶向细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4 / 6）的抑制剂的肿瘤治疗功效的决定因素。大约11％的GBM显示RB1转录表达8完全丧失，从而使其对CDK4 / 6抑制具有抗性。

　　帕博西尼处理可有效防止细胞进入细胞周期的S期并诱导凋亡性细胞死亡。我们还证明了帕博西尼抑制集落形成，并且细胞周期的关键成分，即磷酸化的RB1，E2F和CDK4 / 6被直接抑制。随着向帕博西尼中添加RT，DNA损伤标记物γH2AX和凋亡标记物的裂解PARP明显增加。对于临床翻译至关重要，需要证明帕博西尼可以穿越血脑屏障。有相互矛盾的证据。虽然Hashizume和同事报告了大脑中帕博西尼的水平足够，但该小组还报告了较早的结果，该结果证明帕博西尼是P-糖蛋白和乳腺癌抗性蛋白10的底物，与野生型小鼠相比，其水平比转运蛋白缺陷型小鼠低115倍。在我们当前的研究中，我们没有测量原位小鼠大脑中的帕博西尼的水平，但是结合使用的药物量（75 mg / kg /天）足以达到抗增殖作用，并在联合使用时能够显着延长生存期与RT。

　　迄今为止，帕博西尼联合RT尚未在临床上用于诊断为GBM的患者。该组合已在髓母细胞瘤和脑干癌的临床前模型中进行了试验。用帕博西尼致敏的成髓细胞瘤细胞对电离辐射预处理成髓细胞瘤细胞系。研究人员使用基因工程化的脑干模型，通过用放射线（10 Gy）灌注细胞，随后进行帕博西尼治疗7天，与仅使用RT相比，存活率提高了19％。在Hashizume及其同事进行的研究中，首先发现RT的顺序，然后是帕博西尼治疗非常重要。在当前的研究中，我们还先用RT治疗患者来源的细胞和异种移植小鼠，然后再用帕博西尼治疗。

　　单独使用帕博西尼或与临床中的其他药物联用，令人非常兴奋。最近报道了3期试验PALOMA-2（NCT01740427）的结果。用帕博西尼加来曲唑或安慰剂加来曲唑治疗了15例ER阳性，HER2阴性乳腺癌的绝经后妇女。接受帕博西尼和来曲唑治疗的患者的无进展生存期（PFS）为24.8个月，而接受安慰剂加来曲唑治疗的患者为14.5个月。该研究的一个重要警告是，接受帕博西尼和来曲唑治疗的中性粒细胞减少症患者比例很高（66.4％）。这将极大地影响GBM患者的未来试验。

　　此外，我们对帕博西尼联合RT的临床前研究提供了令人信服的证据，表明这种组合在GBM中是有效的。微信扫描下方二维码了解更多：