乐伐替尼/仑伐替尼抑制VEGF和fgf驱动的血管生成

　　背景:　　

　　乐伐替尼是一种多受体酪氨酸激酶(RTKs)口服抑制剂，靶向血管内皮生长因子受体(VEGFR1-3)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR1-4)、血小板生长因子受体α(PDGFRα)、RET和试剂盒。在体外和体内，测定了乐伐替尼在VEGF和fgf驱动的血管生成模型中的抗血管生成活性。本研究还考察了肿瘤血管系统(微血管密度(MVD)和周细胞覆盖率)作为乐伐替尼的生物标志物的作用。　

　

　　方法:　　

　　我们评估了乐伐替尼抗VEGF和fgf驱动的增殖和体外HUVECs管形成的血管生成活性。通过小鼠背侧气囊实验检测乐伐替尼对人胰腺癌KP-1细胞过表达VEGF或FGF增强体内血管生成的影响。我们在一组广泛的人类肿瘤异种移植模型中测定了乐伐替尼的抗肿瘤活性，以测试由高MVD和低周细胞覆盖组成的血管评分是否与乐伐替尼治疗的敏感性有关。对18种不同类型的人类原发肿瘤标本进行血管评分分析。　　

　　结果:　　

　　乐伐替尼在体外抑制VEGF和fgf驱动的增殖和HUVECs管的形成。口服乐伐替尼可显著抑制过表达VEGF(KP-1/VEGF转染)或FGF(KP-1/FGF转染)诱导的体内血管生成。乐伐替尼在1~100mg/kg剂量下，对kp1/VEGF和7种不同类型的人肿瘤异种移植模型中的55种具有显著的抗肿瘤活性。基于对100mg/kg乐伐替尼治疗的敏感性，我们将19个人类肿瘤异种移植模型分为乐伐替尼敏感组(肿瘤收缩)和相对耐药组(生长缓慢)。免疫组化分析显示敏感亚组血管评分明显高于相对耐药亚组(p<0.0004)。18种人类原发肿瘤中，肾癌的MVD最高，肝癌的周细胞覆盖率最低，肾癌和胃癌的血管评分最高。　　

　　结论:　　

　　这些结果表明乐伐替尼抑制VEGF和fgf驱动的血管生成，并显示出广谱的抗肿瘤活性和广泛的治疗窗口。MVD和肿瘤血管周细胞覆盖可能是生物标志物，提示乐伐替尼治疗有反应的病例。　　

　　使用抗VEGF抗体或靶向VEGFR2的多种RTKs抑制剂进行抗血管生成治疗可提高各种晚期癌症患者的生存。然而，由于获得性耐药，治疗的时间有限，并且亚组患者由于内在耐药而没有反应。这些血管生成抑制剂的替代生物标志物可能有助于更好地选择合适的患者，并有助于决定是否继续进行抗血管生成治疗。识别抗血管生成治疗反应性患者的生物标志物包括血浆蛋白、循环内皮细胞和新型成像技术，但尚未建立可靠的预测生物标志物。　　

　　内皮细胞和血管壁细胞之间的相互作用(例如，周)已进行过研究并根据发现bevacitzumabpericyte-covered船只的数量增加后一次性治疗人类大肠癌，很可能肿瘤内皮细胞的相互作用的程度与周是抗血管治疗反应相关。然而，这些相互作用是否能预测抗血管生成治疗的抗肿瘤活性尚未被证实。因此，对这些相互作用的检查对于临床前和临床肿瘤抗血管生成治疗的预测生物标志物的开发非常重要。　　

　　我们之前报道过一种新的多靶点VEGFR2TKI，乐伐替尼(E7080)，它可以抑制试剂盒依赖的血管生成和vegfr3相关的淋巴管生成。在一项I期研究中，乐伐替尼显示了其对多种癌症的活性，而在DTC、MTC、HCC、黑色素瘤和子宫内膜癌患者中的II/III期临床研究目前正在进行中。在这项研究中，我们研究了乐伐替尼（仑伐替尼）的药理特征，并测定了VEGF和fgf驱动的血管生成测定的抗血管生成活性。　　

　　接下来，在一系列不同的人类肿瘤异种移植模型中探索乐伐替尼的抗肿瘤活性，以确定预测乐伐替尼反应的生物标志物。通过免疫组化(IHC)分析确定MVD和周细胞覆盖率，并作为候选生物标志物进行血管评分分析，分析血管评分与乐伐替尼抗肿瘤活性的关系。qPCR检测血管生成相关基因mRNA表达水平与乐伐替尼抗肿瘤活性相关。最后，利用人类肿瘤组织标本进行血管评分分析，如果血管评分能够识别人类癌症的肿瘤血管表型。详情请扫码咨询：