帕博西尼/哌柏西利显示出对肥大细胞脱颗粒的抑制作用

　　在本研究中，帕博西尼显示出对肥大细胞脱颗粒的抑制作用，证据是通过DNP-IgE/has刺激的BLCs和BMMCs降低组胺和β-己糖氨基酶的释放。在我们的体内实验中，帕博西尼剂量依赖性地减弱DNP-IgE/hsa诱导的PCA反应(Evansblue外渗)，并抑制ASA反应(即OVA刺激诱导的体温降低和血清IL-4或IL-10水平升高)。上述结果表明，CDK4/6抑制剂帕博西尼在体内外均能抑制ige介导的肥大细胞激活。　　

　　在肥大细胞脱颗粒过程中，由于收缩微丝的作用，形态发生了变化。肥大细胞通过IgE-FcεRI复合物的聚集激活，导致脱颗粒和促炎症介质的释放，这些过程涉及f-肌动蛋白重组。我们的研究结果表明，帕博西尼预处理对BLCs细胞形状变化和细胞骨架分解的抑制作用类似于之前报道的黄连素对肥大细胞脱颗粒的抑制作用。

　　蛋白质酪氨酸激酶的激活是肥大细胞上对FcεRI交联最早可检测到的信号反应。酪氨酸激酶激活后，涉及Src家族激酶Lyn或通过MAPKs的细胞内信号转导的分子机制促进肥大细胞脱颗粒。肥大细胞激活抑制剂，包括皮质类固醇地塞米松，已被证明通过下调信号通路抑制肥大细胞激活。同样，我们观察到帕博西尼抑制Lyn激活和MAPK通路信号。　　

　　药物再利用，即先前开发的药物疗法被用于新的应用，可以加速临床药物的发现和开发[32]。药物再利用的主要优点是先前建立的低细胞毒性和药代动力学活性。例如，广泛应用的降糖药具有抗癌作用，在体内外均有研究表明，二甲双胍可抑制IgE和芳基烃受体介导的肥大细胞激活。此外，止泻的药小檗碱，广泛用于胃肠道疾病，如细菌性肠胃炎和痢疾，已经发现抑制肥大细胞介导过敏反应通过下调FcɛRI激活和MAPK信号。因此，在现有药物中寻找药物疗法，可以重新用于新的针对肥大细胞激活的过敏性疾病治疗，是一个有前途的策略。　　

　　目前，帕博西尼正被用作一种抗癌药物。它通过抑制CDK4/6抑制癌细胞的生长。2017年，FDA批准其作为绝经后女性ER+/HER2−晚期乳腺癌的辅助治疗药物，与内分泌阻断剂一起使用。综合安全性分析(PALOMA试验)显示，在治疗的前6个月，不良事件的发生率达到峰值，随着时间的推移，发生率随之下降。在临床应用中，口服帕博西尼的肿瘤剂量为每天125毫克，21天服用，7天休息，通常耐受性良好。当给药剂量为150mg/kg时，帕博西尼对小鼠的体重没有影响。在我们的小鼠模型中，帕博西尼的低毒性和抑制肥大细胞激活的能力表明，帕博西尼可以用于缓解人类患者ige介导的过敏性疾病。　　

　　帕博西尼通过细胞周期阻滞的方式抑制细胞生长，表明肥大细胞的激活可能需要不受阻碍的细胞周期进展。上调CDK6表达可增强MAPK和NF-κB信号，这两者都与肥大细胞活化有关。此前的研究表明，帕博西尼可以抑制肿瘤肥大细胞增殖，并没有表明帕博西尼是否也可以抑制肥大细胞激活，特别是细胞降解，这是治疗过敏性疾病的关键靶点。　　

　　因此，鉴于帕博西尼CDK抑制性行为和抑制信号分子表达的能力和/或激活，我们假设帕博西尼管理low-cytotoxicity剂量可能施加anti-IgE-mediated过敏影响MAPK的显示和/或NF-κB信号下游CDK6抑制通过FcεRI的激活可能是调制的Src家族激酶Lyn。Lyn与FcεRIβ相互作用，在FcεRI介导的人肥大细胞激活过程中是必不可少的，特异性抑制Lyn信号通路可能是治疗人类过敏性疾病的新策略。我们的研究结果表明，帕博西尼对肥大细胞激活的抑制可能与Lyn和/或MAPK信号通路的抑制有关。　　

　　有趣的是，帕博西尼降低了ASA模型中总血清IL-10水平。IL-10由多种细胞类型分泌，甚至包括肥大细胞。IL-10增强ige介导的肥大细胞反应，是体内变态反应发生的必要介质。此外，IL-10已被证明对小鼠过敏模型中的Th2反应至关重要。目前的结果表明，帕博西尼抑制肥大细胞可能降低IL-10水平，甚至Th2细胞。这些可能性需要通过进一步的实验直接加以检验。　　

　　总之，我们的研究结果表明，CDK4/6抑制剂帕博西尼（哌柏西利）能够在体内外抑制ige介导的肥大细胞激活，这表明帕博西尼是一种潜在的治疗肥大细胞介导的过敏性疾病的候选药物，包括过敏性鼻炎、特应性皮炎和过敏反应。抑制肥大细胞激活是ige诱导的过敏反应的重要致病过程，是缓解过敏症状和治疗过敏反应的新策略。详情请扫码咨询：