帕博西尼/哌柏西利作用于ige介导的肥大细胞激活的分子机制

　　背景：　　

　　肥大细胞的激活导致脱颗粒和释放细胞因子，从而促进炎症反应。研究了CDK4/6对肥大细胞活化的抑制作用。　　

　　方法：　　

　　用抗二硝基酚(DNP)免疫球蛋白(Ig)E抗体致敏RBL-2H3大鼠嗜碱性白血病细胞(BLCs)和小鼠骨髓源性肥大细胞(BMMCs)，用DNP-人血清白蛋白(HSA)抗原刺激，用CDK4/6抑制剂帕博西尼(哌柏西利)处理RBL-2H3大鼠嗜碱性白血病细胞(BLCs)和小鼠骨髓源性肥大细胞(bmmc)。组织学染色显示细胞形态学改变。采用小鼠ige介导的被动皮肤过敏反应(PCA)和卵清蛋白(OVA)诱导的主动全身过敏反应(ASA)模型，观察帕波昔布对体内过敏反应的影响。Westernblot检测与肥大细胞激活相关的细胞信号分子的表达。　　

　　结果：　　

　　激活的BLCs和BMMCs释放大量的颗粒相关介质(组胺和β-己糖氨基酶)，而这些介质被帕博西尼(哌柏西利)以浓度依赖性的方式降低。帕博西尼(哌柏西利)抑制活化BLCs中肥大细胞激活标记物CD63的表达，抑制颗粒释放(通过甲苯胺蓝染色)，同时阻止形态变化(拉长形状保持)和丝状肌动蛋白(F-actin)重组。在受刺激的BLCs中，帕博西尼(哌柏西利)抑制与肥大细胞激活相关的分子Lyn和/或丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号，并减弱PCA小鼠的过敏反应。帕博西尼(哌柏西利)减轻了卵清蛋白激活ASA小鼠的体温下降和血清组胺水平的降低。　　

　　结论：　　

　　在体外和体内，帕博西尼(哌柏西利)抑制ige介导的肥大细胞激活，提示它可能通过抑制肥大细胞脱颗粒而发展成为肥大细胞介导的过敏性疾病的治疗方法。　　

　　帕博西尼(哌柏西利)(IBRANCE；PD0332991；辉瑞公司)是一种口服药物，被美国FDA批准用于治疗癌症。值得注意的是，根据PALOMA-1研究结果，它被批准作为雌激素受体阳性(ER+)/人表皮生长因子受体2阴性(HER-)晚期乳腺癌的一线治疗药物。帕博西尼(哌柏西利)是一种选择性周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，对CDK4(11nM)和CDK6(15nM)具有低酶半最大值抑制浓度，可在早期G1期抑制视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化，导致细胞周期阻滞，从而抑制细胞增殖。　　

　　CDK4/6抑制剂，如帕博西尼(哌柏西利)，对肥大细胞激活和过敏反应的影响仍有待澄清。　　

　　本研究旨在探讨帕波昔布对ige介导的肥大细胞激活的潜在抗过敏作用。我们用抗二硝基酚(DNP)IgE抗体致敏肥大细胞，然后用DNP-人血清白蛋白(HSA)抗原刺激体外激活致敏肥大细胞。我们采用ige介导的小鼠被动皮肤过敏反应(PCA)模型和卵清蛋白(OVA)诱导的主动全身过敏反应(ASA)模型来检测帕波昔布对体内过敏反应的影响。最后，我们探讨了帕博西尼(哌柏西利)作用于ige介导的肥大细胞激活的分子机制。详情请扫码咨询：