艾曲波帕/艾曲博帕具有激活STAT和MAPK信号通路的高效能力

　　艾曲波帕是最近开发用于治疗免疫性血小板减少症(ITP)患者的几种新型药物之一。这些药物并没有阻止血小板的破坏，而是增加了血小板的产生，可能使免疫系统无法抵抗或依赖于其他疗法的人的血小板计数正常。这些治疗具有良好的耐受性，并且在随机对照试验中显示，在难治性患者中，血小板计数有改善，出血减少。本文综述了这类新药的研究进展，并对艾曲波帕治疗ITP的安全性和有效性进行了评价。　　

　　Eltrombopag最初是由Duffy等人在筛选小分子文库后开发的，使用一种检测方法来识别刺激TPO受体连接转导通路的结构。为了获得更高的口服生物利用度，在进入临床试验之前，小化合物库进行了进一步的生物修饰，将磺酸盐组替换为联苯羧酸化合物。

　　

　　这类分子有几个重要的特征:首先，它非常小(564.6Da)，并且非常精确地结合到TPO受体上。其次，它只能在人类和非人类灵长类动物身上做这种实验，34个预防功效研究在其他动物模型上进行。物种特异性是由于氨基酸存在于TPO受体跨膜区499位(灵长类的组氨酸和所有其他物种的亮氨酸)。第三，eltrombopag通过结合跨膜结构域激活TPO受体，而不像TPO(和TPO肽模拟物)结合远端同源受体结构域。　　

　　在体外试验中，艾曲波帕具有激活STAT和MAPK信号通路的高效能力。激活TPO受体的动力学类似于rhTPO，使TPO依赖细胞系增殖，诱导骨髓前体细胞分化。艾曲波帕的这些活性已被证明依赖于TPO受体的表达。由于艾曲波帕与TPO受体的结合位点不同，这就防止了竞争性结合，并使艾曲波帕和TPO具有相加的细胞信号作用。　　

　　艾曲波帕在慢性和通常难治性ITP患者中的成功应用显示了这种药物的前景。目前，艾曲波帕已被FDA和MHRA批准用于ITP。它分为25毫克、50毫克或75毫克片剂，每日口服一次。由于食物和二价阳离子影响吸收，受者不应在服用艾曲波帕前或后2小时内进食，不应服用含有二价阳离子的药物(如抗酸剂或钙剂)。艾曲波帕治疗的一个重要局限性是血小板反应的时间延迟(假定是刺激血小板生成动力学的继发原因)，这妨碍了在紧急需要血小板增加时使用它来处理急性出血。　　

　　由于长期不良事件仍未知，目前的使用可能最初仅限于慢性ITP的治疗。我们期待ITP的长期推广研究进展报告和上市后监测能提供进一步的信息。考虑到艾曲波帕的长期安全性未知，这重新引发了关于我们应该用慢性ITP治疗谁的争论。我们应该用绝对血小板计数来治疗还是只治疗出血的病人?出血倾向是否与血小板大小、成熟度或比活性相关尚不清楚。疾病调节剂(如血小板颗粒含量)尚未确定。　　

　　目前，作者支持使用艾曲波帕（艾曲博帕）治疗持续性或慢性ITP的“三线”治疗。通常，这些患者对姑息性治疗(如口服类固醇和静脉注射免疫球蛋白/抗D抗体)是难治性的，通常采用脾切除术和/或利妥昔单抗或其他免疫抑制剂(如霉酚酸酯、环孢素和达那唑)进行治疗。在脾切除术前是否使用这种药物并不明显，特别是需要长期使用以维持血小板水平的情况下。如果长期安全性研究和上市后surveilence继续表现出令人钦佩的安全与继续使用配置文件，然后这些代理可能会变得更受欢迎，给予类固醇和耐受性差的担忧血液制品的使用，这些药物可能在未来成为ITP患者的首选治疗，尤其是短期使用可以让病人去缓解。详情请扫码咨询：