口服艾曲博帕/艾曲波帕是否能改善血细胞计数

　　背景：　　

　　以免疫介导的骨髓发育不全和全血细胞减少为特征的重度再生障碍性贫血，可通过免疫抑制治疗或异体移植有效治疗。三分之一的患者患有免疫抑制难治性疾病，伴有持续性、严重的细胞减少和严重的造血干细胞和祖细胞缺陷。血小板生成素可增加造血干细胞和祖细胞的数量。　　

　　方法：　　

　　我们进行了一项2期研究，涉及免疫抑制难治性再障患者，以确定口服仿血小板生成素艾曲波帕(Promacta)是否能改善血细胞计数。25名患者接受艾曲波帕，剂量为50mg，如有需要，可增加至每日150mg的最大剂量，共12周。主要终点是血细胞计数或输血独立性的临床显著变化。有反应的患者继续接受艾曲波帕治疗。　　

　　结果：　　

　　25例患者中有11例(44%)在12周后至少有一个血液学反应，毒性作用最小。9名患者不再需要输注血小板(血小板计数的中位数增加，每立方毫米4.4万个)。6例患者血红蛋白水平改善(中位数升高，4.4g/分升)；其中3人之前依赖红细胞输血，不再需要输血。9名患者的中性粒细胞计数增加(中位数增加，每立方毫米1350)。连续的骨髓活组织检查显示有反应的患者的三系造血功能正常，而没有增加纤维化。免疫功能监测未见一致变化。　

　

　　结论：　　

　　在一些难治性严重再生障碍性贫血患者中，用埃尔博柏格治疗与多系临床反应相关。　

　　严重再生障碍性贫血的特征是对骨髓的自身免疫攻击，导致造血干细胞和祖细胞的缺乏。我们给难治性再障患者使用一种合成的小分子促血小板生成素激动剂艾曲波帕，以确定药物刺激c-MPL受体是否能改善造血功能。我们观察到25名患者中有11人在12周时在血小板、红细胞和中性粒细胞谱系中有显著的临床反应，在继续接受艾曲波帕治疗的患者中骨髓细胞数量和三系造血功能恢复正常。　　

　　这些发现表明艾曲波帕在原始造血细胞水平上刺激造血，这与之前的实验室研究结果一致。以前关于再生障碍性贫血中细胞因子的研究没有显示出有好处，可能是因为造血干细胞和祖细胞没有红细胞生成素或g-csf受体。　　

　　再生障碍性贫血患者的血小板生成素水平明显升高，而免疫性血小板减少性紫癜患者的血小板生成素水平处于正常范围的高端。艾曲波帕并不与促血小板生成素争夺c-MPL绑定，因为它结合membrane-spanning地区外的配体结合c-MPL口袋，它激活信号通过JAK-STAT(Janus-associatedkinase-signal传感器和转录激活物)和MAPK增殖蛋白激酶通路。艾曲波帕可能通过非竞争性激活c-MPL来刺激造血，尽管血小板生成素水平升高，而且它可能以不同于血小板生成素的方式激活信号。　　

　　在我们的研究中，所有接受艾曲波帕的患者在入组时都依赖血小板输注。在9例患者中，用埃尔博帕格治疗消除了输注血小板的需要。这些患者的血小板计数增加持续了几个月，而免疫血小板减少性紫癜患者对eltrobbaag的反应更快，在开始治疗后2周内血小板计数增加。再生障碍性贫血延迟反应的动力学可能反映了造血干细胞和祖细胞固有的缓慢循环，而与此相比，该药对巨核细胞成熟的作用更为迅速。　　

　　病人在我们的研究中没有反应在12周可能有艾曲波帕应对更长期使用，考虑到响应在12周的患者参与了扩展研究其他血统的反应和明显改善数量继续治疗。在这个小队列中，唯一能预测反应的患者或实验室特征是基线网系红细胞和未成熟血小板计数较不明显下降，这可能反映了残留的干细胞对艾曲波帕有反应。在以前的研究中，初始免疫抑制反应也与基线网织红细胞计数相关。　　

　　c-MPL刺激可能促进了骨髓发育不良或白血病的克隆进化。克隆进化发生在10-15%的再生障碍性贫血患者中，无应答和端粒短的患者疾病进展的发生率最高。一些研究显示一个长时间的g-csf治疗协会克隆进化染色体7和骨髓增生异常综合征，但这是更频繁的严重患者，耐火材料相比，再生障碍性贫血患者有很好的应对免疫抑制，和难治性疾病患者更经常与g-csf接受长期治疗。　　

　　在我们的队列研究中，在两个没有反应的患者中检测到单倍体，其中一个患者的端粒极短。有反应的患者继续接受药物，并通过一系列骨髓活检和细胞遗传学分析进行监测；这些患者没有发展为骨髓发育不良或克隆性造血。考虑到这种风险的不确定性，对接受艾曲波帕治疗的再生障碍性贫血患者进行连续骨髓活检和细胞遗传学分析将是谨慎的；在我们看来，治疗应限于临床试验。　　

　　与其他自身免疫性疾病如多发性硬化症和克罗恩病一样，再生障碍性贫血的恢复可能不仅受到持续的免疫攻击，还受到组织干细胞严重衰竭的限制。造血干细胞和祖细胞具有固有的扩张能力，但它们可能需要外源性刺激来再生足够的造血能力。　　

　　目前尚缺乏关于艾曲波帕（艾曲博帕）加入到前期免疫抑制治疗中是否能保护造血干细胞和祖细胞，并提高再生障碍性贫血的反应率和质量的数据。艾曲波帕对造血干细胞和祖细胞的扩增也可能对脐血移植后化疗时间延长或造血功能恢复速度加快的患者有益。详情请扫码咨询：