奥拉帕尼/利普卓的药代动力学和抗肿瘤活性

　　目的：　　

　　这是第一项评估口服聚adp-核糖聚合酶抑制剂奥拉帕尼(Lynparza™)片剂制剂在日本晚期实体肿瘤患者中的安全性和耐受性的I期研究。还评估了奥拉帕尼片的药代动力学和抗肿瘤活性。　　

　　方法：　　

　　在这个开放标签的多中心研究中(D081BC00001;NCT01813474)，第1天给药奥拉帕尼(200或300mg，片剂)，48小时后给药多次(200或300mg，每日两次[bid])，28天周期。剂量在连续的队列中递增，扩大队列登记的最高剂量被证实在剂量递增期间是可耐受的。

　　

　　结果：　　

　　28例患者入组，23例接受治疗(200、300和300[扩张]mgbid分别为4,7和12例)。没有患者经历剂量限制毒性，所以最大耐受剂量没有定义。最常见的不良事件是恶心(43.5%)、食欲下降(30.4%)、贫血(26.1%)和便秘(26.1%)。没有患者出现剂量减少，2例出现剂量中断，2例由于不良事件而停止治疗。奥拉帕尼单次和多次给药后吸收迅速，单次给药后血浆浓度双相下降。没有病人有明确的抗肿瘤反应。　　

　　结论：　　

　　在日本晚期实体肿瘤患者中，200和300毫克的奥拉帕尼片剂量被认为是可耐受的。与全球奥拉帕尼方案一致，选择300mgbid作为未来研究的推荐片剂剂量。　　

　　奥拉帕尼(Lynparza™)是一种口服多聚(adp-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，它通过诱捕在DNA损伤位点的PARP，阻断碱基切除修复，导致DNA复制叉的崩溃和DNA双链断裂的积累。PARP抑制可在肿瘤细胞中诱导合成致死率，这些肿瘤细胞通过同源重组修复参与DNA双链断裂修复的途径不足，如BRCA1/2突变的细胞。　　

　　一期单药治疗研究确定奥拉帕尼胶囊的最大耐受剂量(MTD)为每日两次400毫克。随后的II期单药治疗研究表明，奥拉帕尼在400mgbid时通常耐受良好，并且在BRCA1/2突变和无BRCA1/2突变的患者中均观察到该剂量的抗肿瘤活性。platinum-sensitive患者复发性浆液性卵巢癌,奥拉帕尼维修单药治疗与安慰剂比较,显著延长无进展生存(危险比[HR]0.35,95%可信区间(CI)0.25--0.49,P<0.001),和那些BRCA1/2突变是最有可能受益于治疗(HR0.18,95%可信区间0.10--0.31,P<0.0001)。奥拉帕尼胶囊制剂已获得欧盟和美国批准，400毫克竞标剂量用于治疗卵巢癌。　　

　　患者每天必须服用16×50毫克的胶囊才能达到奥拉帕尼MTD，这是一种“药片负担”，可能会降低患者的便利性和依从性。这推动了药片配方的发展，旨在减少所需的剂量单位。然而，由于片剂和胶囊的配方不是生物等效的，简单的配方转换是不可能的。相反，在西方晚期实体肿瘤患者中进行了一项剂量发现研究，其结论是，就耐受性和疗效而言，300mgbid片剂(每天4×150mg片剂)与400mgbid胶囊剂量最匹配。该片剂目前正在III期奥拉帕尼单药治疗研究中使用。　　

　　然而，目前尚无日本患者使用奥拉帕尼（利普卓）片的数据。此外，在西方患者中，推荐的300毫克bid片剂的暴露量超过了日本患者之前经历的400毫克bid胶囊的暴露量。因此，本I期研究是为了评估奥拉帕尼片制剂在日本晚期实体肿瘤患者中的安全性和耐受性。奥拉帕尼在哪儿可以买呢？详情请扫码咨询：